Studie ter evaluatie van de werkzaamheid van onderhoud Olaparib en Cediranib of alleen Olaparib bij patiënten met eierstokkanker (ICON9)

Registratie Opnamecriteria:

1. Verstrekken van geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures en de mogelijkheid om het protocol na te leven voor de duur van de studie, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken.

2. Vrouwen van ≥ 18 jaar met een eerdere histologisch bewezen diagnose van hooggradig sereus of endometrioïde carcinoom van de

   • Eierstok
   • Eileider
   • of peritoneum, met progressie >6 maanden na dag 1 van de laatste cyclus van eerstelijns chemotherapie op basis van platina en behandeling met chemotherapie op basis van platina vereist op basis van radiologisch bewijs van ziekte of na chirurgische resectie van recidiverende ziekte.
3. Patiënten moeten een CT- of MRI-bewezen recidiverende ziekte hebben gehad (meetbare of niet-meetbare afwijkingen ondersteund door GCIG CA125-criteria voor progressie), of een debulking-operatie hebben ondergaan voor de eerste recidief.
4. Patiënten die tijdens de behandeling (na 3 of 4 cycli) tekenen van respons op chemotherapie vertonen, hetzij door middel van CA125- of CT/MRI-scan, moeten worden benaderd voor registratie in de ICON9-studie, zodat de status van de BRCA-mutatie kan worden beoordeeld (kiemlijn en/of somatisch). . Patiënten die chirurgische debulking hebben ondergaan, mogen geen bewijs van ziekteprogressie vertonen door de beoordelingen hierboven (CA125 en CT/MRI-scan) om te worden benaderd voor registratie.
5. Voorafgaande eerstelijns onderhoudstherapie met bevacizumab is toegestaan.
6. ECOG-prestatiestatus 0-1.
7. Met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) gearchiveerd/diagnostisch tumormonster of van secundaire debulkingchirurgie met voldoende neoplastische celinhoud (>30%) moet beschikbaar zijn voor centrale BRCA-testen. Voor opname in i) de genetische HRD-test en ii) het biomarkeronderzoek moeten patiënten het toestemmingsformulier invullen. Er zijn ook translationele bloedmonsters vereist, zie de laboratoriumhandleiding voor meer informatie.
8. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 16 weken.

9. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1.

   Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als leeftijd ≥60 jaar, of:

   • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
   • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
   • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
   • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
   • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
10. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk [SBP] ≤140 mmHg; diastolische bloeddruk [DBP] ≤ 90 mmHg) op maximaal 2 antihypertensiva.
11. Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie.

Randomisatie Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten ten minste 4 cycli en maximaal 6 cycli tweedelijns chemotherapie op basis van platina hebben gekregen.

2. Bij patiënten met meetbare ziekte moeten scans aan het einde van de behandeling een RECIST v1.1 'partiële respons' of 'volledige respons' hebben en voldoen aan een van de volgende CA125-vereisten:

   1. Als de CA125-waarde van de eerste screening lager is dan de ULN, komt de patiënt in aanmerking voor randomisatie en is een tweede CA125-beoordeling niet vereist.
   2. Als de CA125-waarde van de eerste screening hoger is dan ULN, is een tweede beoordeling vereist ten minste 7 dagen na de eerste om te bevestigen dat u in aanmerking komt. Als de tweede CA125-waarde met ≥ 15% is gestegen, komt de patiënt niet in aanmerking.

3. Bij patiënten met een niet-meetbare ziekte die geen debulking-operatie hebben ondergaan, moeten ze een GCIG CA125-respons op chemotherapie hebben gehad en aan een van de volgende CA125-vereisten voldoen:

   1. Als de CA125-waarde van de eerste screening lager is dan de ULN, komt de patiënt in aanmerking voor randomisatie en is een tweede CA125-beoordeling niet vereist.
   2. Als de CA125-waarde van de eerste screening hoger is dan ULN, is een tweede beoordeling vereist ten minste 7 dagen na de eerste om te bevestigen dat u in aanmerking komt. Als de tweede CA125-waarde met ≥ 15% is gestegen, komt de patiënt niet in aanmerking.

4. Patiënten die bij de eerste terugval een debulking-operatie hebben ondergaan, mogen geen bewijs hebben van ziekteprogressie op beeldvorming (CT of MRI) en moeten voldoen aan een van de volgende CA125-vereisten:

   1. Als de CA125-waarde van de eerste screening lager is dan de ULN, komt de patiënt in aanmerking voor randomisatie en is een tweede CA125-beoordeling niet vereist.
   2. Als de CA125-waarde van de eerste screening hoger is dan ULN, is een tweede beoordeling vereist ten minste 7 dagen na de eerste om te bevestigen dat u in aanmerking komt. Als de tweede CA125-waarde met ≥ 15% is gestegen, komt de patiënt niet in aanmerking.
5. Naar verwachting kan de behandeling beginnen binnen 7 dagen na randomisatie en binnen 4-8 weken na dag 1 van de laatste chemokuur.

6. Adequate beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Bloedplaatjes (Plt) ≥ 90 x 109/l
   • Hemoglobine (Hb) ≥ 100 g/l vereist en geen transfusies met verpakt bloed in de 14 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling

7. Adequate leverfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (of ≤ 3 voor gevallen van bekend syndroom van Gilbert)
   • Serumtransaminasen ≤3 x ULN
   • Serumtransaminasen ≤ 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn

8. Adequate nierfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min (berekend volgens de plaatselijke praktijk met behulp van de formule van Wright of Cockroft-gault)

9. Urinepeilstok voor proteïnurie <2+. Als de urine-peilstok ≥ 2+ is bij twee gelegenheden met een tussenpoos van meer dan een week, dan moet een 24-uurs urine ≤ 1 g eiwit in 24 uur of een eiwit/creatinine-ratio < 1,5 aantonen.
10. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk [SBP] ≤140 mmHg; diastolische bloeddruk [DBP] ≤ 90 mmHg) op maximaal 2 antihypertensiva.
11. De kiembaan- en/of somatische BRCA-mutatiestatus moet bekend zijn voorafgaand aan randomisatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-epitheliale eierstokkanker, carcinosarcoom, heldercellig carcinoom en slijmvliescarcinomen.
2. Arteriële trombotische gebeurtenis (inclusief voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident en perifere arteriële embolie) in de afgelopen 12 maanden.
3. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die het vermogen om orale geneesmiddelen in te nemen of de absorptie ervan kunnen beïnvloeden, waaronder subacute of volledige darmobstructie.
4. Klinisch significante tekenen en/of symptomen van darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling.
5. Voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling (randomisatie).
6. Geschiedenis van GI-perforatie. Patiënten met een voorgeschiedenis van abdominale fistels komen in aanmerking als de fistel chirurgisch is hersteld, er gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling geen aanwijzingen zijn voor fistels en de patiënt geacht wordt een laag risico te lopen op terugkerende fistels.
7. Symptomatische of klinisch significante inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa).
8. Patiënten met een ileostoma worden uitgesloten.

9. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde hartziekte.

   1. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden
   2. New York Health Association (NHYA) ≥ graad 2 congestief hartfalen
   3. Hartventriculaire aritmieën waarvoor medicatie nodig is
   4. Geschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten
10. Rust-ECG met QTcF > 470 msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.

11. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese.

    Significante bloeding van >30 ml in een enkele episode in de afgelopen 3 maanden of hemoptoë (>5 ml vers bloed in de laatste 4 weken).

12. Maligniteit behandeld in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS) van de borst, stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom.
13. Eerdere behandelingen met VEGFR-tyrosinekinaseremmers of PARP-remmers zijn niet toegestaan.
14. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor hulpstoffen van cederanib of olaparib.
15. Aanhoudende ≥ graad 2 CTCAE-toxiciteit (behalve alopecia en neuropathie) van eerdere antikankerbehandeling.
16. Grote operatie binnen 14 dagen voor de verwachte start van de behandeling en patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
17. Onvermogen om de behandeling of follow-upplanning bij te wonen of na te leven.
18. Bewijs van een andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormde voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënten een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.
19. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zijn uitgesloten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen worden uitgesloten, tenzij effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming, gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende ten minste 6 weken na de laatste dosis van het/de proefgeneesmiddel(en).
20. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel, of deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving (randomisatie).
21. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A4-remmers (zoals systemische ketoconazol, itraconazol, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir, telitromycine en claritromycine of matige CYP3A-remmers (bijv. systemisch ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 2 weken.
22. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.
23. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie.
24. Andere psychologische, psychiatrische, sociale of medische aandoeningen, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumafwijkingen waarvan de onderzoeker van mening is dat de patiënt een slechte kandidaat voor het onderzoek zou zijn of die de naleving van het protocol of de interpretatie van onderzoeksresultaten zouden kunnen verstoren.
25. Patiënten met bekende actieve hepatitis (d.w.z. Hepatitis B of C) vanwege het risico van overdracht van de infectie via bloed of andere lichaamsvloeistoffen.
26. Immuungecompromitteerde patiënten, bijvoorbeeld patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die antivirale therapie krijgen.
27. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersen- of meningeale metastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen, mits hiermee ten minste 4 weken vóór de behandeling is begonnen.
28. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
29. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT).