Badanie oceniające skuteczność leczenia podtrzymującego olaparybem i cedyranibem lub samym olaparybem u pacjentek z rakiem jajnika (ICON9)

Kryteria włączenia do rejestracji:

1. Wyrażenie świadomej zgody przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem oraz zdolność do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań.

2. Kobiety w wieku ≥ 18 lat z wcześniejszym histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem raka surowiczego lub endometrioidalnego o wysokim stopniu złośliwości

   • Jajnik
   • jajowód
   • lub otrzewnej, postępujące >6 miesięcy po 1. dniu ostatniego cyklu pierwszej linii chemioterapii opartej na platynie i wymagające leczenia chemioterapią opartą na platynie na podstawie radiologicznych dowodów choroby lub po chirurgicznej resekcji nawrotu choroby.
3. Pacjenci muszą mieć nawrót choroby potwierdzony za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego (mierzalne lub niemierzalne nieprawidłowości poparte kryteriami progresji GCIG CA125) lub mieć operację zmniejszania masy w przypadku pierwszego nawrotu.
4. Pacjentów wykazujących odpowiedź na chemioterapię w trakcie leczenia (po 3 lub 4 cyklach) za pomocą badania CA125 lub CT/MRI należy zgłosić w celu zarejestrowania badania ICON9, aby umożliwić ocenę statusu mutacji BRCA (linia germinalna i/lub somatyczna). . Pacjenci, którzy przeszli chirurgiczne usunięcie guza, nie mogą wykazywać żadnych oznak progresji choroby na podstawie powyższych ocen (CA125 i tomografia komputerowa/MRI), aby mogli zostać poddani rejestracji.
5. Dozwolona jest wcześniejsza terapia podtrzymująca pierwszego rzutu bewacyzumabem.
6. Stan wydajności ECOG 0-1.
7. Utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie (FFPE) archiwalna/diagnostyczna próbka guza lub z wtórnej operacji usunięcia guza z odpowiednią zawartością komórek nowotworowych (>30%) musi być dostępna do centralnego badania BRCA. W celu włączenia do i) genetycznego testu HRD oraz ii) badania biomarkerów, pacjenci muszą wypełnić formularz zgody. Wymagane są również translacyjne próbki krwi, patrz Podręcznik laboratoryjny w celu uzyskania dalszych informacji.
8. Oczekiwana długość życia pacjentów powinna wynosić ≥ 16 tygodni.

9. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni przed leczeniem w ramach badania i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1.

   Okres pomenopauzalny definiuje się jako wiek ≥60 lat lub:

   • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
   • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
   • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
   • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
   • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
10. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe [SBP] ≤140 mmHg; ciśnienie rozkurczowe [DBP] ≤ 90mmHg) na maksymalnie 2 lekach przeciwnadciśnieniowych.
11. Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy.

Kryteria włączenia do randomizacji:

1. Pacjenci muszą otrzymać co najmniej 4 i maksymalnie 6 cykli chemioterapii drugiego rzutu opartej na związkach platyny.

2. U pacjentów z mierzalną chorobą skany na koniec leczenia muszą wykazywać „częściową odpowiedź” lub „całkowitą odpowiedź” wg RECIST v1.1 i spełniać jedno z następujących wymagań CA125:

   1. Jeśli wartość CA125 pierwszego badania przesiewowego jest niższa niż GGN, pacjent kwalifikuje się do randomizacji i druga ocena CA125 nie jest wymagana.
   2. Jeśli wartość CA125 pierwszego badania przesiewowego jest większa niż ULN, wymagana jest druga ocena co najmniej 7 dni po pierwszej, aby potwierdzić kwalifikowalność. Jeśli druga wartość CA125 wzrośnie o ≥ 15%, pacjent nie zostanie zakwalifikowany.

3. U pacjentów z niemierzalną chorobą, którzy nie przeszli operacji zmniejszania masy, muszą mieć odpowiedź GCIG CA125 na chemioterapię i spełniać jedno z następujących wymagań CA125:

   1. Jeśli wartość CA125 pierwszego badania przesiewowego jest niższa niż GGN, pacjent kwalifikuje się do randomizacji i druga ocena CA125 nie jest wymagana.
   2. Jeśli wartość CA125 pierwszego badania przesiewowego jest większa niż ULN, wymagana jest druga ocena co najmniej 7 dni po pierwszej, aby potwierdzić kwalifikowalność. Jeśli druga wartość CA125 wzrośnie o ≥ 15%, pacjent nie zostanie zakwalifikowany.

4. Pacjenci, którzy przeszli operację zmniejszania objętości przy pierwszym nawrocie, nie mogą wykazywać progresji choroby w badaniach obrazowych (CT lub MRI) i spełniać jedno z następujących wymagań CA125:

   1. Jeśli wartość CA125 pierwszego badania przesiewowego jest niższa niż GGN, pacjent kwalifikuje się do randomizacji i druga ocena CA125 nie jest wymagana.
   2. Jeśli wartość CA125 pierwszego badania przesiewowego jest większa niż ULN, wymagana jest druga ocena co najmniej 7 dni po pierwszej, aby potwierdzić kwalifikowalność. Jeśli druga wartość CA125 wzrośnie o ≥ 15%, pacjent nie zostanie zakwalifikowany.
5. Oczekuje się, że będzie można rozpocząć leczenie w ciągu 7 dni po randomizacji iw ciągu 4-8 tygodni po 1. dniu ostatniego cyklu chemioterapii.

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi (Plt) ≥ 90 x 109/l
   • Wymagane stężenie hemoglobiny (Hb) ≥ 100 g/l i brak przetaczania koncentratu krwi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego

7. Odpowiednia czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN (lub ≤ 3 w przypadkach znanego zespołu Gilberta)
   • Transaminazy w surowicy ≤3 x GGN
   • Transaminazy w surowicy ≤ 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby

8. Odpowiednia czynność nerek, jak zdefiniowano poniżej:

   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥50 ml/min (obliczony zgodnie z lokalną praktyką przy użyciu wzoru Wrighta lub Cockroft-Gaulta)

9. Pasek do badania moczu na białkomocz <2+. Jeśli wynik testu paskowego moczu wynosi ≥ 2+ w dwóch przypadkach w odstępie ponad tygodnia, dobowy mocz musi wykazywać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin lub stosunek białko/kreatynina < 1,5.
10. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe [SBP] ≤140 mmHg; ciśnienie rozkurczowe [DBP] ≤ 90mmHg) na maksymalnie 2 lekach przeciwnadciśnieniowych.
11. Status mutacji germinalnej i/lub somatycznej BRCA musi być znany przed randomizacją.

Kryteria wyłączenia:

1. Nienabłonkowy rak jajnika, carcinosarcoma, rak jasnokomórkowy i raki śluzowe.
2. Tętnicze zdarzenie zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy i zator w tętnicach obwodowych) w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
3. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą wpływać na zdolność przyjmowania lub wchłanianie leków doustnych, w tym podostra lub całkowita niedrożność jelit.
4. Klinicznie istotne oznaki i (lub) objawy niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
5. Historia ropnia w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia (randomizacja).
6. Historia perforacji przewodu pokarmowego. Pacjenci z przetoką brzuszną w wywiadzie zostaną uznani za kwalifikujących się, jeśli przetoka została naprawiona chirurgicznie, nie było oznak przetoki przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, a ryzyko nawrotu przetoki jest niskie.
7. Objawowa lub istotna klinicznie choroba zapalna jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
8. Pacjenci z ileostomią będą wykluczeni.

9. Dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby serca.

   1. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   2. New York Health Association (NHYA) zastoinowa niewydolność serca stopnia ≥ 2
   3. Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leków
   4. Historia wad przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia
10. Spoczynkowe EKG z odstępem QTcF > 470 ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QT.

11. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.

    Znaczący krwotok o objętości >30 ml w pojedynczym epizodzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub krwioplucie (>5 ml świeżej krwi w ciągu ostatnich 4 tygodni).

12. Nowotwory złośliwe leczone w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS) piersi, stadium 1, raka endometrium stopnia 1.
13. Wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej VEGFR lub inhibitorami PARP jest niedozwolone.
14. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na substancje pomocnicze cedyranibu lub olaparybu.
15. Utrzymująca się toksyczność stopnia ≥ 2 wg CTCAE (z wyjątkiem łysienia i neuropatii) po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym.
16. Poważna operacja w ciągu 14 dni przed przewidywanym rozpoczęciem leczenia, a pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach poważnej operacji.
17. Niezdolność do uczestniczenia lub przestrzegania harmonogramu leczenia lub obserwacji.
18. Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazany do stosowania badanego leku lub naraża pacjentów na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
19. Wykluczone są kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w wieku rozrodczym zostaną wykluczone, o ile nie będą stosować skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody, przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez co najmniej 6 tygodni po ostatniej dawce badanego leku (leków).
20. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed włączeniem (randomizacja).
21. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ogólnoustrojowe ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir, telitromycyna i klarytromycyna lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. ogólnoustrojowe cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.
22. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.
23. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową.
24. Inne warunki psychologiczne, psychiatryczne, społeczne lub medyczne, wynik badania fizykalnego lub nieprawidłowości laboratoryjne, które zdaniem badacza uczyniłyby pacjenta złym kandydatem do badania lub mogłyby zakłócić zgodność z protokołem lub interpretację wyników badania.
25. Pacjenci ze stwierdzonym czynnym zapaleniem wątroby (tj. zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe.
26. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) i otrzymują leczenie przeciwwirusowe.
27. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem.
28. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni.
29. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).