Tutkimus, jossa arvioidaan ylläpitohoidon tehokkuutta Olaparibin ja Cediranibin tai Olaparibin yksinään munasarjasyöpäpotilailla (ICON9)

Rekisteröinnin osallistumiskriteerit:

1. Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä ja kyky noudattaa protokollaa tutkimuksen keston ajan, mukaan lukien hoito ja suunnitellut käynnit ja tutkimukset.

2. ≥ 18-vuotiaat naiset, joilla on histologisesti todistettu korkea-asteinen seroottinen tai endometrioidinen karsinooma

   • Munasarja
   • munanjohdin
   • tai vatsakalvolla, joka etenee yli 6 kuukautta ensimmäisen platinapohjaisen kemoterapian viimeisen jakson 1. päivän jälkeen ja vaatii hoitoa platinapohjaisella kemoterapialla sairauden radiologisten todisteiden perusteella tai toistuvan taudin kirurgisen resektion jälkeen.
3. Potilailla on täytynyt olla TT- tai MRI-todistetusti uusiutunut sairaus (mitattavissa olevia tai ei-mitattavissa olevia poikkeavuuksia, joita GCIG CA125:n etenemiskriteerit tukevat) tai heillä on ollut debulking-leikkaus ensimmäisen uusiutumisen vuoksi.
4. Potilaat, joilla on näyttöä vasteesta kemoterapiaan hoidon puolivälissä (3 tai 4 syklin jälkeen), joko CA125- tai CT/MRI-skannauksella, tulee pyytää ICON9-tutkimukseen rekisteröintiä varten, jotta voidaan arvioida BRCA-mutaatioiden tila (idurata ja/tai somaattinen) . Potilailla, joille on tehty kirurginen erotus, ei saa osoittaa mitään merkkejä taudin etenemisestä yllä olevien arvioiden (CA125 ja CT/MRI-skannaus) perusteella, jotta heidät voidaan lähettää rekisteröintiä varten.
5. Aiempi etulinjan ylläpitohoito bevasitsumabilla on sallittu.
6. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
7. Formaliinilla fiksattu, parafiiniin upotettu (FFPE) arkistoitu/diagnostinen kasvainnäyte tai sekundaarisesta debulking-leikkauksesta, jossa on riittävä kasvainsolupitoisuus (> 30 %), on oltava saatavilla keskus-BRCA-testausta varten. Osallistuakseen i) geneettiseen HRD-testiin ja ii) biomarkkeritutkimukseen potilaiden on täytettävä suostumuslomake. Vaaditaan myös translaatioverinäytteitä, katso lisätietoja laboratoriokäsikirjasta.
8. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa.

9. Postmenopausaaliset tai todisteet synnyttämättömästä asemasta hedelmällisessä iässä oleville naisille: negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 28 päivää ennen tutkimushoitoa ja vahvistettu ennen hoitoa päivänä 1.

   Postmenopausaalisella tarkoitetaan ikää ≥ 60 vuotta tai:

   • Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
   • Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alle 50-vuotiailla naisilla
   • Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
   • Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista
   • Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
10. Riittävästi hallittu verenpaine (systolinen verenpaine [SBP] ≤140 mmHg; diastolinen verenpaine [DBP] ≤ 90 mmHg) enintään kahdella verenpainelääkkeellä.
11. Riittävästi hallittu kilpirauhasen toiminta, ei kilpirauhasen toimintahäiriön oireita.

Satunnaistuksen sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden on oltava saaneet vähintään 4 sykliä ja enintään 6 sykliä toisen linjan platinapohjaista kemoterapiaa.

2. Potilailla, joilla on mitattavissa oleva sairaus, hoidon lopussa tehdyillä skannauksilla on oltava RECIST v1.1 "osittainen vaste" tai "täydellinen vaste" ja täytettävä jokin seuraavista CA125-vaatimuksista:

   1. Jos ensimmäinen seulonta CA125-arvo on ULN-arvon alapuolella, potilas voidaan satunnaistaa, eikä toista CA125-arviointia tarvita.
   2. Jos ensimmäinen seulon CA125-arvo on suurempi kuin ULN, tarvitaan toinen arviointi vähintään 7 päivän kuluttua ensimmäisestä kelpoisuuden vahvistamiseksi. Jos toinen CA125-arvo on noussut ≥ 15 %, potilas ei ole kelvollinen.

3. Potilailla, joilla on ei-mitattavissa oleva sairaus ja joille ei ole tehty debulking-leikkausta, heillä on täytynyt saada GCIG CA125 -vaste kemoterapiaan ja heidän on täytettävä jokin seuraavista CA125-vaatimuksista:

   1. Jos ensimmäinen seulonta CA125-arvo on ULN-arvon alapuolella, potilas voidaan satunnaistaa, eikä toista CA125-arviointia tarvita.
   2. Jos ensimmäinen seulon CA125-arvo on suurempi kuin ULN, tarvitaan toinen arviointi vähintään 7 päivän kuluttua ensimmäisestä kelpoisuuden vahvistamiseksi. Jos toinen CA125-arvo on noussut ≥ 15 %, potilas ei ole kelvollinen.

4. Potilailla, joille on tehty debulking-leikkaus ensimmäisessä relapsivaiheessa, ei saa olla näyttöä taudin etenemisestä kuvantamisessa (CT tai MRI) ja he täyttävät yhden seuraavista CA125-vaatimuksista:

   1. Jos ensimmäinen seulonta CA125-arvo on ULN-arvon alapuolella, potilas voidaan satunnaistaa, eikä toista CA125-arviointia tarvita.
   2. Jos ensimmäinen seulon CA125-arvo on suurempi kuin ULN, tarvitaan toinen arviointi vähintään 7 päivän kuluttua ensimmäisestä kelpoisuuden vahvistamiseksi. Jos toinen CA125-arvo on noussut ≥ 15 %, potilas ei ole kelvollinen.
5. Hoidon odotetaan alkavan 7 päivän kuluessa satunnaistamisen jälkeen ja 4–8 viikon kuluessa viimeisen kemoterapiasyklin 1. päivästä.

6. Riittävä luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Verihiutale (Plt) ≥ 90 x 109/l
   • Hemoglobiini (Hb) ≥ 100 g/l vaaditaan eikä pakattu verensiirtoja 14 päivää ennen koehoidon aloittamista

7. Riittävä maksan toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (tai ≤ 3 tunnetun Gilbertin oireyhtymän tapauksissa)
   • Seerumin transaminaasit ≤3 x ULN
   • Seerumin transaminaasiarvot ≤ 5 x ULN, jos maksametastaaseja esiintyy

8. Riittävä munuaisten toiminta, kuten alla on määritelty:

   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN ja laskettu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥50 ml/min (laskettu paikallisen käytännön mukaan Wrightin tai Cockroft-gaultin kaavalla)

9. Virtsan mittatikku proteinuriaan <2+. Jos virtsan mittatikku on ≥ 2+ kahdessa tapauksessa yli viikon välein, 24 tunnin virtsan tulee osoittaa ≤ 1 g proteiinia 24 tunnissa tai proteiini/kreatiniini-suhteen < 1,5.
10. Riittävästi hallittu verenpaine (systolinen verenpaine [SBP] ≤140 mmHg; diastolinen verenpaine [DBP] ≤ 90 mmHg) enintään kahdella verenpainelääkkeellä.
11. Sukulinjan ja/tai somaattisten BRCA-mutaatioiden tila on tiedettävä ennen satunnaistamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei-epiteelinen munasarjasyöpä, karsinosarkooma, kirkassolusyöpä ja limakarsinoomat.
2. Valtimotromboottinen tapahtuma (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö ja perifeerinen valtimoembolia) viimeisen 12 kuukauden aikana.
3. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on maha-suolikanavan vajaatoiminta, joka voi vaikuttaa kykyyn ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai imeytyä, mukaan lukien subakuutti tai täydellinen suolen tukkeuma.
4. Kliinisesti merkittäviä suolitukoksen merkkejä ja/tai oireita 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista.
5. Aiemmin vatsansisäinen paise 3 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista (satunnaistaminen).
6. GI-perforaation historia. Potilaat, joilla on ollut vatsan fisteli, katsotaan kelpoiseksi, jos fisteli on korjattu kirurgisesti, fistelistä ei ole todettu viitteitä vähintään 6 kuukauteen ennen hoidon aloittamista ja potilaalla katsotaan olevan alhainen uusiutuvien fisteli.
7. Oireinen tai kliinisesti merkittävä tulehduksellinen suolistosairaus (Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus).
8. Potilaat, joilla on ileostomia, suljetaan pois.

9. Todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta sydänsairaudesta.

   1. Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris viimeisen 6 kuukauden aikana
   2. New York Health Association (NHYA) ≥ asteen 2 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
   3. Lääkitystä vaativat sydämen kammiorytmihäiriöt
   4. Aiemmat 2. tai 3. asteen atrioventrikulaariset johtumishäiriöt
10. Lepo-EKG, kun QTcF > 470 ms, kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.

11. Todisteet aktiivisesta verenvuodosta tai verenvuotodiateesista.

    Merkittävä >30 ml:n verenvuoto yhdessä jaksossa viimeisen 3 kuukauden aikana tai mikä tahansa verenvuoto (>5 ml tuoretta verta viimeisen 4 viikon aikana).

12. Maligniteetti, jota on hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan in situ -syöpä, rintasyöpä in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.
13. Aikaisempi hoito VEGFR-tyrosiinikinaasin estäjillä tai PARP-estäjillä ei ole sallittua.
14. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä sediranibin tai olaparibin apuaineille.
15. Jatkuva ≥ asteen 2 CTCAE-toksisuus (paitsi hiustenlähtö ja neuropatia) aikaisemmasta syöpähoidosta.
16. Suuri leikkaus 14 päivän sisällä ennen ennakoitua hoidon aloitusta, ja potilaiden on oltava toipuneet suuren leikkauksen vaikutuksista.
17. Kyvyttömyys osallistua hoitoon tai noudattaa hoito- tai seurantaaikataulua.
18. Todisteet mistä tahansa muusta sairaudesta, aineenvaihduntahäiriöstä, fyysisen tutkimuksen löydöksestä tai laboratoriolöydöksestä, jotka antavat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai altistaa potilaille suuren hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskin.
19. Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole mukana. Hedelmällisessä iässä olevat naiset suljetaan pois, ellei tehokkaita ehkäisymenetelmiä käytetä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta, koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 6 viikon ajan viimeisen koelääkkeen/-annosten jälkeen.
20. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen interventiotutkimukseen 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista (satunnaistaminen).
21. Tunnettujen vahvojen CYP3A4-estäjien (kuten systeemisen ketokonatsolin, itrakonatsolin, ritonaviirin tai kobisistaatilla tehostetut proteaasinestäjät, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri, telitromysiini ja klaritromysiini tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. systeeminen siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.
22. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
23. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia.
24. Muu psykologinen, psykiatrinen, sosiaalinen tai lääketieteellinen tila, fyysisen tutkimuksen löydös tai laboratoriopoikkeavuus, jonka tutkija katsoo, että se tekisi potilaasta huonon kokeen ehdokkaan tai voisi häiritä protokollan noudattamista tai tutkimustulosten tulkintaa.
25. Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen hepatiitti (esim. B- tai C-hepatiitti), koska infektio tarttuu veren tai muiden ruumiinnesteiden kautta.
26. Immuunipuutospotilaat, esim. potilaat, joiden tiedetään olevan serologisesti positiivisia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) ja jotka saavat antiviraalista hoitoa.
27. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivo- tai aivokalvon etäpesäkkeitä. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilas voi saada vakaan annoksen kortikosteroideja ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa.
28. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilin sairauden näyttöä 28 päivän ajan.
29. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT).