Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib und Cediranib oder Olaparib allein bei Patientinnen mit Eierstockkrebs (ICON9)

Einschlusskriterien für die Registrierung:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren und die Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und geplanten Besuche und Untersuchungen.

2. Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren mit vorheriger histologisch gesicherter Diagnose eines hochgradigen serösen oder endometrioiden Karzinoms der

   • Eierstock
   • Eileiter
   • oder Peritoneum, das > 6 Monate nach Tag 1 des letzten Zyklus der platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie fortschreitet und eine Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie aufgrund radiologischer Anzeichen der Erkrankung oder nach chirurgischer Resektion einer rezidivierenden Erkrankung erfordert.
3. Die Patienten müssen einen CT- oder MRT-nachweisbaren Krankheitsrückfall (messbare oder nicht messbare Anomalien, unterstützt durch die GCIG-CA125-Kriterien der Progression) oder eine Debulking-Operation für den ersten Rückfall gehabt haben.
4. Patienten, die während der Behandlung (nach 3 oder 4 Zyklen) Anzeichen eines Ansprechens auf die Chemotherapie zeigen, entweder durch CA125- oder CT/MRT-Scan, sollten für die Registrierung der ICON9-Studie kontaktiert werden, damit der BRCA-Mutationsstatus beurteilt werden kann (Keimbahn und/oder somatisch). . Patienten, die sich einem chirurgischen Debulking unterzogen haben, dürfen durch die oben genannten Beurteilungen (CA125 und CT/MRT-Scan) keine Anzeichen einer Krankheitsprogression aufweisen, um für die Registrierung angesprochen zu werden.
5. Eine vorherige Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Bevacizumab ist zulässig.
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
7. Eine in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) archivierte/diagnostische Tumorprobe oder eine sekundäre Debulking-Operation mit einem angemessenen Gehalt an neoplastischen Zellen (> 30 %) muss für zentrale BRCA-Tests verfügbar sein. Für die Aufnahme in i) den genetischen HRD-Test und ii) die Biomarker-Forschung müssen Patienten die Einwilligungserklärung ausfüllen. Translationale Blutproben sind ebenfalls erforderlich, siehe Laborhandbuch für weitere Einzelheiten.
8. Die Patienten sollten eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.

9. Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung am Tag 1.

   Postmenopausal ist definiert als Alter ≥60 Jahre oder:

   • Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
   • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
   • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
   • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
   • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck [SBP] ≤ 140 mmHg; diastolischer Blutdruck [DBP] ≤ 90 mmHg) bei maximal 2 blutdrucksenkenden Medikamenten.
11. Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung.

Randomisierungs-Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 4 Zyklen und maximal 6 Zyklen einer platinbasierten Zweitlinien-Chemotherapie erhalten haben.

2. Bei Patienten mit messbarer Erkrankung müssen die Scans am Ende der Behandlung ein RECIST v1.1 „partielles Ansprechen“ oder „vollständiges Ansprechen“ aufweisen und eine der folgenden CA125-Anforderungen erfüllen:

   1. Wenn der erste Screening-CA125-Wert unter dem ULN liegt, kommt der Patient für eine Randomisierung in Frage und eine zweite CA125-Beurteilung ist nicht erforderlich.
   2. Wenn der erste Screening-CA125-Wert größer als ULN ist, ist eine zweite Bewertung mindestens 7 Tage nach der ersten erforderlich, um die Eignung zu bestätigen. Wenn der zweite CA125-Wert um ≥ 15 % gestiegen ist, kommt der Patient nicht infrage.

3. Bei Patienten mit nicht messbarer Erkrankung, die sich keiner Debulking-Operation unterzogen haben, müssen sie ein GCIG-CA125-Ansprechen auf die Chemotherapie gezeigt haben und eine der folgenden CA125-Anforderungen erfüllen:

   1. Wenn der erste Screening-CA125-Wert unter dem ULN liegt, kommt der Patient für eine Randomisierung in Frage und eine zweite CA125-Beurteilung ist nicht erforderlich.
   2. Wenn der erste Screening-CA125-Wert größer als ULN ist, ist eine zweite Bewertung mindestens 7 Tage nach der ersten erforderlich, um die Eignung zu bestätigen. Wenn der zweite CA125-Wert um ≥ 15 % gestiegen ist, kommt der Patient nicht infrage.

4. Patienten, die sich beim ersten Rückfall einer Debulking-Operation unterzogen haben, dürfen keine Anzeichen einer Krankheitsprogression in der Bildgebung (CT oder MRT) aufweisen und eine der folgenden CA125-Anforderungen erfüllen:

   1. Wenn der erste Screening-CA125-Wert unter dem ULN liegt, kommt der Patient für eine Randomisierung in Frage und eine zweite CA125-Beurteilung ist nicht erforderlich.
   2. Wenn der erste Screening-CA125-Wert größer als ULN ist, ist eine zweite Bewertung mindestens 7 Tage nach der ersten erforderlich, um die Eignung zu bestätigen. Wenn der zweite CA125-Wert um ≥ 15 % gestiegen ist, kommt der Patient nicht infrage.
5. Es wird erwartet, dass die Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung und innerhalb von 4-8 Wochen nach Tag 1 des letzten Chemotherapiezyklus beginnen kann.

6. Angemessene Knochenmarkfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Blutplättchen (Plt) ≥ 90 x 109/l
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 100 g/l erforderlich und keine Bluttransfusionen in den 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

7. Angemessene Leberfunktion wie unten definiert:

   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (oder ≤ 3 bei bekanntem Gilbert-Syndrom)
   • Serumtransaminasen ≤3 x ULN
   • Serumtransaminasen ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen

8. Angemessene Nierenfunktion wie unten definiert:

   • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN und berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min (berechnet nach lokaler Praxis unter Verwendung der Wright- oder Cockroft-Gault-Formel)

9. Urinmessstab für Proteinurie <2+. Wenn der Urinteststreifen zweimal im Abstand von mehr als einer Woche ≥ 2+ ist, muss ein 24-Stunden-Urin ≤ 1 g Protein in 24 Stunden oder ein Protein/Kreatinin-Verhältnis < 1,5 aufweisen.
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck [SBP] ≤ 140 mmHg; diastolischer Blutdruck [DBP] ≤ 90 mmHg) bei maximal 2 blutdrucksenkenden Medikamenten.
11. Keimbahn- und/oder somatischer BRCA-Mutationsstatus müssen vor der Randomisierung bekannt sein.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-epithelialer Eierstockkrebs, Karzinosarkom, klarzelliges Karzinom und muzinöse Karzinome.
2. Arterielles thrombotisches Ereignis (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall und peripherer arterieller Embolie) innerhalb der letzten 12 Monate.
3. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit gastrointestinalen Störungen, die die Fähigkeit zur Einnahme oder Absorption von oralen Medikamenten beeinträchtigen könnten, einschließlich subakuter oder vollständiger Darmverschluss.
4. Klinisch signifikante Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung.
5. Vorgeschichte eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung (Randomisierung).
6. Geschichte der GI-Perforation. Patienten mit Bauchfisteln in der Anamnese gelten als förderfähig, wenn die Fistel chirurgisch repariert wurde, mindestens 6 Monate vor Beginn der Behandlung keine Anzeichen einer Fistel aufgetreten sind und bei dem Patienten ein geringes Risiko für eine wiederkehrende Fistel besteht.
7. Symptomatische oder klinisch signifikante entzündliche Darmerkrankung (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa).
8. Patienten mit einem Ileostoma werden ausgeschlossen.

9. Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte Herzerkrankung.

   1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate
   2. New York Health Association (NHYA) dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Grad 2
   3. Herzkammerrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
   4. Vorgeschichte von atrioventrikulären Leitungsstörungen 2. oder 3. Grades
10. Ruhe-EKG mit QTcF > 470 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.

11. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.

    Signifikante Blutung von > 30 ml in einer einzelnen Episode innerhalb der letzten 3 Monate oder Hämoptyse (> 5 ml frisches Blut in den letzten 4 Wochen).

12. Innerhalb der letzten 5 Jahre behandelte bösartige Erkrankungen, außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust, Stadium 1, Grad 1 Endometriumkarzinom.
13. Eine vorherige Behandlung mit VEGFR-Tyrosinkinase-Hemmern oder PARP-Hemmern ist nicht zulässig.
14. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe von Cediranib oder Olaparib.
15. Anhaltende CTCAE-Toxizität ≥ Grad 2 (außer Alopezie und Neuropathie) nach vorheriger Krebsbehandlung.
16. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 14 Tagen vor dem voraussichtlichen Beginn der Behandlung, und die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen des größeren chirurgischen Eingriffs erholt haben.
17. Unfähigkeit, an Behandlungen oder Nachsorgeterminen teilzunehmen oder diese einzuhalten.
18. Hinweise auf andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfmedikaments kontraindizieren oder die Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
19. Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen. Frauen im gebärfähigen Alter werden ausgeschlossen, es sei denn, es werden wirksame Verhütungsmethoden ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der gesamten Dauer der Einnahme des Studienmedikaments und für mindestens 6 Wochen nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e angewendet.
20. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme (Randomisierung).
21. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A4-Inhibitoren (wie systemisches Ketoconazol, Itraconazol, mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir, Telithromycin und Clarithromycin oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. systemisch Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
22. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
23. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie.
24. Andere psychologische, psychiatrische, soziale oder medizinische Zustände, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder eine Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Studienkandidaten machen oder die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten.
25. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos der Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten.
26. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) sind und eine antivirale Therapie erhalten.
27. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirn- oder Hirnhautmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde.
28. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
29. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT).