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Étude d'innocuité et de tolérabilité du VTS-270 chez des participants pédiatriques atteints de la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC)

20 juillet 2020 mis à jour par: Vtesse, LLC, a Mallinckrodt Pharmaceuticals Company

Une étude ouverte, multicentrique d'innocuité et de tolérabilité du VTS-270 (2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine) chez des sujets pédiatriques âgés de < 4 ans présentant des manifestations neurologiques de la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC)

Il s'agit d'une étude d'évaluation de phase 2, multicentrique, à doses multiples, en ouvert, en 2 parties qui évaluera principalement l'innocuité et la tolérabilité du VTS-270 (2-hydroxypropyl bêta-cyclodextrine [HP-β-CD]) en pédiatrie participants âgés de moins de 4 ans.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Dans la partie A de l'étude, les participants après confirmation du diagnostic de NPC recevront du VTS-270 pendant 20 semaines pendant la période de traitement actif. En outre, à la discrétion de l'investigateur, les participants termineraient le traitement par une visite de suivi 28 jours (+/- 7) jours après le dernier traitement, ou entreraient dans la partie B pour bénéficier d'un traitement en ouvert.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • Phase 2

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 4 ans (ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) doivent être correctement informés et comprendre la nature et les risques de l'étude. Le parent ou le tuteur légal du participant doit fournir une signature et une date sur le formulaire de consentement éclairé (ICF).
  2. Les participants doivent présenter des symptômes neurologiques définis comme toute zone de retard de développement 1 SD en dessous de la moyenne (exemple, quotient de développement ou score standard inférieur à 85 dans n'importe quel domaine de l'apprentissage précoce à l'échelle de Mullen [MSEL]) ou un quotient de développement significatif / baisse du score standard sur la MSEL.

  3. Diagnostic de NPC déterminé par l'un des éléments suivants :

    1. Deux mutations NPC1 ou NPC2 ;
    2. Coloration philippine positive ou test d'oxystérol et au moins une mutation NPC1 ou NPC2 ;
    3. Paralysie supranucléaire verticale du regard en combinaison avec :

    je. Une mutation NPC1/NPC2, ou

    ii. Coloration philippine positive ou niveaux d'oxystérol compatibles avec la maladie NPC1 ou NPC2.

  4. S'ils prennent du miglustat (Zavesca), les participants doivent avoir reçu une dose stable pendant 6 semaines avant la visite de dépistage et être disposés à rester à une dose stable pendant toute la durée de leur participation à cette étude. S'il ne prend pas de migulstat, le participant doit avoir cessé le traitement pendant au moins 6 semaines avant la visite de référence.
  5. Si un participant a des antécédents de convulsions, la condition doit être contrôlée de manière adéquate (le schéma d'activité convulsive doit être stable) et le participant doit recevoir une dose et un régime stables de médicaments antiépileptiques 4 semaines avant la visite de dépistage.
  6. Une exposition préalable au VTS-270 est autorisée.
  7. Le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) du participant sont capables de communiquer efficacement avec le personnel de l'étude.
  8. Les parents/tuteurs légaux sont capables et désireux de suivre toutes les exigences du protocole et les restrictions d'étude.
  9. Le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) sont capables et désireux de renvoyer les participants pour toutes les visites d'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Est issu d'une population vulnérable, telle que définie par le US CFR Title 45, Part 46, Section 46.111(b) et d'autres réglementations locales et nationales, y compris, mais sans s'y limiter, les employés (temporaires, à temps partiel, à temps plein, etc.) ou un membre de la famille du personnel de recherche menant l'étude, ou du promoteur, ou de l'organisme de recherche sous contrat, ou du comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI).
  2. A des antécédents de sensibilité ou d'allergie à tout produit contenant HP-β-CD.
  3. Antécédents de réactions d'hypersensibilité ou d'allergie aux agents anesthésiques et/ou sédatifs à utiliser pour la procédure de ponction lombaire.
  4. A pris un anticoagulant dans les 2 semaines précédant la visite de référence ou prévoit d'utiliser des anticoagulants pendant l'étude.
  5. Modification du traitement antiépileptique entre la visite de dépistage et la visite de référence.
  6. A reçu un traitement pour tout produit expérimental (à l'exception du VTS-270) dans les 4 semaines suivant la visite de référence ou au moins 5 demi-vies, selon le critère le plus long.
  7. Une infection suspectée du système nerveux central ou toute infection systémique.
  8. Une déformation de la colonne vertébrale susceptible d'avoir un impact sur la capacité à effectuer des LP répétés.
  9. Preuve d'hydrocéphalie obstructive ou d'hydrocéphalie à pression normale.
  10. En cours de traitement intraveineux avec VTS-270. Remarque : un traitement antérieur ou actuel avec IT VTS-270 n'est pas exclusif.
  11. Un trouble hémorragique connu.

  12. Présente l'une des anomalies de laboratoire suivantes (plus de 1,5 fois la limite supérieure de la normale) lors de la visite de dépistage :

    • Neutropénie
    • Thrombocytopénie
    • Temps de thromboplastine partielle activée
    • Allongement du temps de prothrombine.
  13. A toute autre maladie, trouble ou anomalie de laboratoire cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'étude, ou peut influencer les résultats de l'étude ou la capacité du participant à terminer l'étude .
  14. Participe ou prévoit de participer à toute autre étude de recherche interventionnelle à partir du moment du dépistage et tout au long de cette étude.
  15. Sont également exclus les participants qui, de l'avis de l'investigateur, sont incapables de se conformer au protocole ou qui ont une condition médicale (par exemple, cardiovasculaire, respiratoire, hématologique, neurologique, psychiatrique, rénale) qui pourrait potentiellement augmenter le risque de participation à l'étude .

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SÉQUENTIEL
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: VTS-270 (Partie A)
Le VTS-270 200 milligrammes par millilitre (mg/mL) sera administré par voie intrathécale par ponction lombaire toutes les 2 semaines, suivie d'une augmentation de dose de 100 mg/mL jusqu'à une dose maximale tolérable de 900 mg/mL. La dose tolérable la plus élevée est considérée comme la dose cliniquement pertinente qui sera administrée pendant toute la durée restante de la période de traitement de 20 semaines de la partie A.
Médicament: VTS-270
VTS-270 200 mg/mL administré comme décrit dans la description du groupe de bras.
EXPÉRIMENTAL: VTS-270 (Partie B)
Le VTS-270 200 mg/mL sera administré par voie intrathécale par ponction lombaire toutes les 2 semaines dans la partie B, suivi d'une nouvelle escalade de dose par paliers de 100 mg/mL jusqu'à une dose maximale tolérable de 900 mg/mL. En cas d'intolérance, la dose doit être ramenée à la dose précédemment tolérable et doit être poursuivie pendant toute la durée de la partie B (fin de l'étude).
Médicament: VTS-270
VTS-270 200 mg/mL administré comme décrit dans la description du groupe de bras.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) ou des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement : partie A
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Un EI est tout événement médical indésirable chez un participant qui a reçu le médicament à l'étude sans égard à la possibilité d'une relation causale. Un EIG est un EI entraînant l'un des résultats suivants ou jugé significatif pour toute autre raison : décès ; hospitalisation initiale ou prolongée; expérience mettant la vie en danger (risque immédiat de mourir); invalidité/incapacité persistante ou importante; anomalie congénitale. Les événements apparus sous traitement sont des événements entre la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 28 jours après la dernière dose qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état avant le traitement. Les EIG étaient des EI excluant les EI non graves.
Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Nombre de participants présentant des signes vitaux cliniquement significatifs : partie A
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Un signe vital cliniquement significatif est défini comme un résultat anormal des signes vitaux qui entraîne un EI survenu pendant le traitement. Les signes vitaux anormaux cliniquement significatifs comprenaient des valeurs absolues de pression artérielle systolique (TA) inférieures à (<) 90 millimètres de mercure (mmHg), une augmentation ou une diminution maximale supérieure ou égale à (>=) 30 mmHg par rapport à la ligne de base pour la TA systolique ; TA diastolique absolue < 50 mmHg avec augmentation ou diminution maximale de >= 20 mmHg par rapport aux valeurs de référence et fréquence cardiaque absolue < 40 battements par minute (bpm), > 120 bpm pour la mesure en position couchée ou assise, > 140 bpm pour la mesure debout, température < 32 ou >40 degrés centigrades, fréquence respiratoire <10 ou >50 respirations/minute.
Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport au poids corporel initial : partie A
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Tout changement du poids corporel par rapport à la ligne de base est considéré par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et sera enregistré en tant qu'EI apparu au cours du traitement.
Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base de la taille corporelle : partie A
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Tout changement par rapport à la ligne de base de la taille corporelle est considéré par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et sera enregistré comme EI apparu au cours du traitement.
Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives aux tests de laboratoire : partie A
Délai: Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)
Les critères d'anomalies des tests de laboratoire comprenaient : l'hémoglobine, l'hématocrite et les globules rouges (< 0,8 * limite inférieure de la normale [LLN]) ; leucocytes (<0,6/>1,5*supérieur limite de la normale [LSN]); plaquettes (<0,5*LLN/>1,75*ULN); neutrophiles, lymphocytes (<0,8*LLN/>1,2*ULN) ; éosinophiles, basophiles, monocytes (>1,2*ULN); bilirubine totale (>1,5*LSN) ; aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline (>3*ULN), protéines totales, albumine (<0,8*LLN/>1,2*ULN) ; créatinine, urée (>1,3*LSN) ; glucose (<0,6*LLN/>1,5*ULN); acide urique (>1,2*ULN); sodium, potassium, chlorure, calcium, bicarbonate (<0,9*LLN/>1,1*ULN) ; érythrocytes urinaires (RBC), globules blancs urinaires (WBC), cellules épithéliales urinaires (>= 6 champs de forte puissance), bactéries urinaires > 20 champs de forte puissance ; glucose urinaire qualitatif, cétones, valeurs protéiques >=1 dans le test de la bandelette urinaire. Le nombre total de participants présentant des anomalies de laboratoire a été signalé.
Baseline jusqu'à la semaine 20 (fin de la partie A)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) ou des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement : partie B
Délai: Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Un EI était tout événement médical indésirable chez un participant ayant reçu le médicament à l'étude sans égard à la possibilité d'un lien de causalité. Un EIG était un EI entraînant l'un des résultats suivants ou jugé significatif pour toute autre raison : décès ; hospitalisation initiale ou prolongée; expérience mettant la vie en danger (risque immédiat de mourir); invalidité/incapacité persistante ou importante; anomalie congénitale. Les événements apparus sous traitement sont des événements entre la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à 28 jours après la dernière dose qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état avant le traitement. Les EIG étaient des EI excluant les EI non graves.
Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Nombre de participants présentant des signes vitaux cliniquement significatifs : partie B
Délai: Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Un signe vital cliniquement significatif est défini comme un résultat anormal des signes vitaux qui entraîne un EI survenu pendant le traitement. Les signes vitaux anormaux cliniquement significatifs comprenaient des valeurs absolues de pression artérielle systolique (TA) inférieures à (<) 90 millimètres de mercure (mmHg), une augmentation ou une diminution maximale supérieure ou égale à (>=) 30 mmHg par rapport à la ligne de base pour la TA systolique ; TA diastolique absolue < 50 mmHg avec augmentation ou diminution maximale de >= 20 mmHg par rapport aux valeurs de référence et fréquence cardiaque absolue < 40 battements par minute (bpm), > 120 bpm pour la mesure en position couchée ou assise, > 140 bpm pour la mesure debout, température < 32 ou >40 degrés centigrades, fréquence respiratoire <10 ou >50 respirations/minute.
Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport au poids corporel initial : partie B
Délai: Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Tout changement du poids corporel par rapport à la ligne de base est considéré par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et sera enregistré en tant qu'EI apparu au cours du traitement.
Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Nombre de participants présentant un changement cliniquement significatif par rapport à la ligne de base de la taille corporelle : partie B
Délai: Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Tout changement par rapport à la ligne de base de la taille corporelle est considéré par l'investigateur comme étant cliniquement significatif et sera enregistré comme EI apparu au cours du traitement.
Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Nombre de participants présentant des anomalies cliniquement significatives aux tests de laboratoire : partie B
Délai: Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Les critères d'anomalies des tests de laboratoire comprenaient : l'hémoglobine, l'hématocrite et les globules rouges (< 0,8 * limite inférieure de la normale [LLN]) ; leucocytes (<0,6/>1,5*supérieur limite de la normale [LSN]); plaquettes (<0,5*LLN/>1,75*ULN); neutrophiles, lymphocytes (<0,8*LLN/>1,2*ULN) ; éosinophiles, basophiles, monocytes (>1,2*ULN); bilirubine totale (>1,5*LSN) ; aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline (>3*ULN), protéines totales, albumine (<0,8*LLN/>1,2*ULN) ; créatinine, urée (>1,3*LSN) ; glucose (<0,6*LLN/>1,5*ULN); acide urique (>1,2*ULN); sodium, potassium, chlorure, calcium, bicarbonate (<0,9*LLN/>1,1*ULN) ; érythrocytes urinaires (RBC), globules blancs urinaires (WBC), cellules épithéliales urinaires (>= 6 champs de forte puissance), bactéries urinaires > 20 champs de forte puissance ; glucose urinaire qualitatif, cétones, valeurs protéiques >=1 dans le test de la bandelette urinaire. Le nombre total de participants présentant des anomalies de laboratoire a été signalé.
Semaine 22 jusqu'à 3 ans (fin d'études ou partie B)
Changement par rapport au départ dans les examens audiologiques aux semaines 6, 12, 20, 44 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à la fin du traitement (EOT : 3 ans)
Délai: Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Des examens audiologiques standard adaptés au développement et adaptés à chaque participant seront utilisés pour évaluer la fonction du système auditif (tests physiques : tympanométrie et émissions otoacoustiques) et la sensibilité auditive (test comportemental : reconnaissance des mots et seuils de tonalité pure et de parole).
Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Changement par rapport au départ dans le développement cognitif et moteur évalué à l'aide de l'échelle d'apprentissage précoce de Mullen (MSEL) aux semaines 6, 12, 20, 44 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à la fin du traitement (EOT : 3 ans)
Délai: Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Le MSEL est un test de développement standardisé pour les enfants composé de cinq sous-échelles : motricité fine, réception visuelle, langage expressif, langage réceptif et une cinquième échelle facultative de motricité globale (l'échelle comprend la position debout, la marche et la course) qui ne mesure les compétences qu'à 36 mois. Le score brut est rapporté pour chaque domaine de sous-échelle. Les plages de score potentielles sont les suivantes : Réception visuelle : 33 éléments, plage de score = 0-50, Motricité fine : 30 éléments, plage de score = 0-49, Langage réceptif : 33 éléments, plage de score = 0-48, Langage expressif : 28 éléments, plage de scores = 0-50. Un score brut plus élevé indique des capacités plus avancées dans cette section.
Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Changement par rapport à la ligne de base de la réponse auditive du tronc cérébral (ABR) évaluée à l'aide du score pédiatrique clinique standard aux semaines 6, 12, 20, 44 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à la fin du traitement (EOT : 3 ans)
Délai: Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
L'ABR est une réponse de tension évoquée par des stimuli acoustiques lorsque le son est traité le long de la voie auditive. Il se compose de signaux électriques résultant de la somme de l'activité évoquée par le son le long du nerf auditif et des noyaux du tronc cérébral. L'analyse ABR détermine l'intensité sonore à laquelle une réponse neuronale apparaît pour la première fois (seuil d'audition). D'autres paramètres d'intérêt incluent l'amplitude (le nombre de neurones activés), la latence (la vitesse de transmission), la latence interpeak (le temps entre les pics) et la latence interaurale (la différence de latence de l'onde V entre les oreilles). L'intervalle I-V de latence interpic (ou temps de transmission central) est considéré comme l'indice le plus fiable de la fonction du tronc cérébral. Les évaluations de la réponse auditive du tronc cérébral étaient basées sur des critères de score pédiatriques cliniques standard : perte auditive légère : niveau auditif de 21 à 40 décibels (dBHL), perte auditive modérée : 41 à 70 dBHL, perte auditive sévère : 71 à 90 dBHL, perte auditive profonde : 91 dBHL .
Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Changement par rapport au départ dans l'impression globale de changement du clinicien (CGIC) à l'aide du score de Likert aux semaines 6, 12, 20, 44 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à la fin du traitement (EOT : 3 ans)
Délai: Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Le Clinicien-CGIC est dirigé par un clinicien formé à la réalisation d'examens neurologiques. Le CGIC est mesuré à l'aide d'une échelle de Likert en 7 points allant de 1 = "très nettement amélioré" à 7 = "très nettement pire". Si l'évaluateur note une amélioration ou une aggravation sur l'échelle, l'évaluateur doit indiquer le facteur principal pour les changements de score rapportés.
Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Changement par rapport au départ dans l'impression globale de changement (CGIC) du soignant à l'aide du score de Likert aux semaines 6, 12, 20, 44 et toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à la fin du traitement (EOT : 3 ans)
Délai: Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)
Le soignant-CGIC doit être rempli par le parent ou le tuteur légal responsable. Le CGIC est mesuré à l'aide d'une échelle de Likert en 7 points allant de 1 = "très nettement amélioré" à 7 = "très nettement pire". Si le soignant note une amélioration ou une aggravation sur l'échelle, il doit indiquer la principale raison des changements de score signalés.
Baseline, semaine 6, 12, 20, 44, toutes les 24 semaines par la suite jusqu'à EOT (3 ans)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Vtesse, LLC, a Mallinckrodt Pharmaceuticals Company

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (ANTICIPÉ)

1 mai 2020

Achèvement primaire (ANTICIPÉ)

30 octobre 2022

Achèvement de l'étude (ANTICIPÉ)

30 octobre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 août 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

25 septembre 2018

Première publication (RÉEL)

27 septembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

22 juillet 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 juillet 2020

Dernière vérification

1 juillet 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • VTS270-303

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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