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EPI-STORM : Tempête de cytokines chez les donneurs d'organes (EPI-STORM)

18 avril 2023 mis à jour par: Université de Sherbrooke

EPI-STORM Tempête de cytokines chez les donneurs d'organes : une étude translationnelle reliant l'épigénétique du donneur au succès de la transplantation chez le receveur

La transplantation rénale et hépatique est le traitement de choix et constitue souvent la dernière option thérapeutique proposée aux patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique chronique. Plus de 70 % des reins et du foie disponibles pour la transplantation proviennent de donneurs après un décès neurologique. Malheureusement, par rapport au don vivant, la fonction de greffe, la survie du greffon et la survie du receveur sont systématiquement inférieures avec les reins et le foie de donneurs neurologiquement décédés. Cette différence réside dans l'état pro-inflammatoire exacerbé caractéristique des donneurs décédés. En effet, lors d'une mort neurologique, le système immunitaire libère dans le sang des substances qui pourraient endommager les organes et notamment le foie et les reins. Nous pensons qu'une meilleure compréhension des processus inflammatoires des donneurs d'organes pourrait être très instructive pour concevoir un futur essai contrôlé randomisé évaluant l'effet d'un traitement immunosuppresseur personnalisé sur les donneurs d'organes afin d'améliorer à terme les soins prodigués aux donneurs afin d'augmenter le nombre d'organes. disponibles pour la transplantation et améliorant la survie des greffons reçus

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les lésions neurologiques graves, telles que celles observées chez les donneurs décédés neurologiquement, déclenchent un état pro-inflammatoire qui active le système immunitaire, augmente la perméabilité vasculaire et recrute et active les cellules immunitaires dans les organes solides. L'augmentation rapide et intense des cytokines pro-inflammatoires circulantes (par exemple, IL-1, IL-6, TNF-α) après la mort neurologique a été qualifiée de tempête de cytokines, une condition qui n'est pas observée chez les donneurs vivants. Fait intéressant, l'augmentation de l'expression du TNF-α dans le rein et le foie au moment de la transplantation a été associée à une survie réduite du greffon et à un rejet aigu. De plus, de nombreuses études ont suggéré que les biomarqueurs miARN pouvaient être ciblés comme molécules diagnostiques ou thérapeutiques dans le domaine de la transplantation d'organes. Cependant, les modèles actuels de lésion de greffe ne tiennent pas compte des effets épigénétiques des facteurs de stress physiologiques qui se sont produits chez les donneurs décédés sur le plan neurologique. Bien que plusieurs biomarqueurs aient été associés au dysfonctionnement du greffon, les changements au sein de l'état inflammatoire du donneur, le mécanisme sous-jacent à ces événements chez les donneurs et les impacts sur les receveurs ne sont que mal compris.

Les chercheurs proposent une étude de cohorte prospective multicentrique dont l'objectif principal est d'évaluer le statut pro-inflammatoire des donneurs neurologiquement décédés en examinant à la fois les miARN et les cytokines circulatoires et en étudiant son association avec la fonction du greffon chez le receveur. Des échantillons de sang seront prélevés à différents moments chez des donneurs de foie et de rein décédés sur le plan neurologique dans 5 centres de prélèvement d'organes. Les chercheurs émettent l'hypothèse que chez les donneurs, la concentration plasmatique maximale de cytokines pro-inflammatoires et de cibles miARN associées à l'inflammation (entre le consentement et la récupération) est associée à une augmentation de la fonction de greffe retardée rénale et à un dysfonctionnement précoce de la greffe hépatique chez les receveurs. Considérant qu'il existe un arsenal thérapeutique pour traiter les tempêtes de cytokines du donneur (par exemple, les immunosuppresseurs) et que de nouvelles cibles basées sur un mécanisme hautement personnalisé pourraient être développées, nous pensons que les connaissances acquises dans ce programme de recherche permettront d'améliorer le taux de foies et les reins récupérés de donneurs potentiels ainsi que d'améliorer la fonction de greffe chez les receveurs.

Type d'étude

Observationnel

Inscription (Anticipé)

105

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Montréal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Recrutement
        • Hopital Maisonneuve-Rosemont
      • Montréal, Quebec, Canada, H2X 3E4
        • Recrutement
        • Centre Hospitalier Universitaire de Montréal
      • Quebec city, Quebec, Canada, G1V 4G2
        • Recrutement
        • Centre Hospitalier Universitaire de Québec- Université Laval
      • Sherbrooke, Quebec, Canada, J1H 5N4

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Méthode d'échantillonnage

Échantillon non probabiliste

Population étudiée

Donneurs d'organes par décès neurologique et receveurs de foie et de rein

La description

Phase 1 de l'étude :

Critère d'intégration:

  • Patient admis en réanimation avec une lésion neurologique grave
  • Score sur l'échelle de coma de Glasgow ≤ 4
  • Absence de sédation au cours des 6 dernières heures
  • Âge ≥ 18 ans

Critère d'exclusion:

  • Bactériémie à S. aureus
  • Néoplasie active
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur (y compris des stéroïdes) pendant > 3 mois

Spécifique aux donneurs potentiels de foie :

  • Insuffisance hépatique définie comme i) INR > 1,5, ii) encéphalopathie hépatique, iii) AST, ALT > 2 fois la valeur normale

Spécifique aux donneurs potentiels de rein :

  • Polykystose rénale
  • Insuffisance rénale chronique (c'est-à-dire, eGFR < 60 ml/min)

Phase 2 de l'étude :

Critère d'intégration:

  • Déclaration de donneur d'organe après décès neurologique (DND) telle que déterminée par le médecin traitant
  • Consentement au don d'organe obtenu

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Modèles d'observation: Cohorte
  • Perspectives temporelles: Éventuel

Cohortes et interventions

Groupe / Cohorte
Intervention / Traitement
Donneurs d'organes
Donneurs d'organes après décès neurologique (NDD) de 18 ans et plus pour lesquels le consentement au don d'organes a été obtenu.
Autre: Aucune intervention
Aucune intervention
Bénéficiaires du foie et des reins
Receveurs de foie et de rein de 18 ans et plus.
Autre: Aucune intervention
Aucune intervention

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fonction de greffe retardée du rein
Délai: 7 jours post-transplantation
Nécessité d'une thérapie de remplacement rénal dans les 7 premiers jours suivant la transplantation ou diminution de < 10 % de la créatinine après 3 jours après la transplantation, ou créatinine > 250 µmol/l au jour 5 avec mise en évidence d'un retard de la fonction du greffon par scintigraphie rénale
7 jours post-transplantation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Dysfonctionnement précoce du greffon hépatique
Délai: 7 jours post-transplantation
Présence d'un des trois critères suivants : (i) pic d'AST ou d'ALT > 2000 U/L pendant les 7 premiers jours, (ii) bilirubine ≥ 10 mg/dL au jour 7 postopératoire, ou (iii) INR ≥ 1,6 le jour 7 en postopératoire
7 jours post-transplantation
Quantification des cytokines circulatoires
Délai: De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments(1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert de l'USI au bloc opératoire ); 25 donneurs).
Quantification des IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12 (p70), IL-13, IFN-γ et TNF-α par Luminex (Multiplex human cytokine panel, Millipore )
De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments(1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert de l'USI au bloc opératoire ); 25 donneurs).
Identification de cibles miARN liées à l'inflammation à l'aide d'analyses de micro-transcriptome
Délai: De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments (1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert des soins intensifs au bloc opératoire) ; 25 donneurs).
Séquençage sur une plateforme de séquençage Illumina NovaSeq 6000
De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments (1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert des soins intensifs au bloc opératoire) ; 25 donneurs).
Validation de cibles miARN liées à l'inflammation à l'aide d'une quantification ciblée
Délai: De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments(1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert de l'USI au bloc opératoire ); 105 donneurs).
Quantification par RT-qPCR à l'aide des dosages de miARN avancés TaqMan
De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments(1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert de l'USI au bloc opératoire ); 105 donneurs).
Validation des cytokines circulatoires
Délai: De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments (1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert des soins intensifs au bloc opératoire ); 105 donneurs).
Quantification des cytokines identifiées (dans la cohorte des 25 donneurs) par Luminex (Multiplex, Millipore)
De l'admission aux soins intensifs jusqu'au prélèvement d'organes (5 moments (1 : admission aux soins intensifs ; 2 : consentement au don d'organes, 3  : 4 à 8 heures après l'échantillon n° 2, 4 : 24 heures après l'échantillon n° 2 ; 5 : avant le transfert des soins intensifs au bloc opératoire ); 105 donneurs).

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Université de Sherbrooke

Collaborateurs

Centre de recherche du CHUS

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Dr Frédérick D'Aragon, MD FRCPC MSc, Université de Sherbrooke

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

16 décembre 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

1 décembre 2023

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 décembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

30 novembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

19 décembre 2018

Première publication (Réel)

26 décembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 avril 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2023

Dernière vérification

1 avril 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • MP-31-2019-2960

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

INDÉCIS

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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  • Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
    Retiré
    ECR d'ACP pour la transplantation
    Patients cancéreux subissant une greffe de cellules souches (RCT of ACP for Transplant)

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