Une étude évaluant l'efficacité et l'innocuité du ST-0529 chez des sujets atteints de colite ulcéreuse modérément à sévèrement active

Critère d'intégration:

1. Sujets adultes masculins et féminins âgés de 18 à 75 ans inclus.
2. Disposé à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer au calendrier des visites d'étude et des évaluations du protocole.
3. Diagnostic de RCH établi au moins 3 mois avant la visite de référence, par des preuves cliniques et endoscopiques (coloscopie ou sigmoïdoscopie flexible)
4. UC modérément à sévèrement active définie comme le score Mayo adapté à 3 composants de 5 à 9 inclus, avec un sous-score endoscopique ≥ 2 (à partir de la lecture centrale) et un sous-score de saignement rectal ≥ 1, tel que déterminé 10 jours (± 3 jours) avant la ligne de base.
5. Preuve de CU active, confirmée histologiquement (à partir d'une lecture locale), s'étendant proximalement au rectum avec ≥ 15 cm de côlon impliqué.
6. Lors du dépistage, une coloscopie sera nécessaire si le sujet a eu une colite ou une pancolite étendue d'une durée > 8 ans ou une colite du côté gauche d'une durée > 12 ans mais n'a pas subi de coloscopie dans l'année suivant la date de dépistage initiale. Si le sujet a subi une coloscopie dans l'année suivant la date de dépistage initiale, une sigmoïdoscopie flexible peut être utilisée.

7. Sujets présentant au dépistage une CU active modérée à sévère démontrant une réponse inadéquate ou une perte de réponse ou une intolérance/contre-indication médicale à au moins l'un des traitements conventionnels suivants pour la CU :

   un. Corticostéroïdes :

   je. Signes et symptômes d'une maladie active malgré un traitement avec une dose adéquate (par exemple, prednisolone > 40 mg/jour ou équivalent) sur une période de 4 semaines pour un traitement par voie orale ou par voie intraveineuse (IV) jusqu'à 1 semaine ou ≥ 9 mg/jour par voie orale budésonide;

   OU ALORS

   ii. Incapable de réduire les corticostéroïdes en dessous de l'équivalent de 10 mg de prednisolone par jour par voie orale dans les 3 mois suivant le début des stéroïdes ou ayant connu une rechute dans les 3 mois suivant l'arrêt des stéroïdes ;

   OU ALORS

   iii. Antécédents ou intolérance actuelle aux corticostéroïdes (y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome de Cushing, l'ostéopénie/ostéoporose, l'hyperglycémie, l'insomnie, les infections).

   b. Immunomodulateurs :

   je. Signes et symptômes de maladie active malgré au moins 3 mois de traitement à dose suffisante (azathioprine orale ≥ 1,5 mg/kg ou 6-mercaptopurine [6-MP] ≥ 0,75 mg/kg) ;

   OU ALORS

   ii. Antécédents ou toxicité actuelle limitant la dose associée à l'utilisation de l'agent (par exemple, mais sans s'y limiter, nausées / vomissements, douleurs abdominales, pancréatite, anomalies du test de la fonction hépatique [LFT], lymphopénie, mutation génétique TPMT, infection).

   c. Agents anti-facteur de nécrose tumorale (anti-TNF):

   je. Signes et symptômes d'une maladie active malgré un traitement par un seul agent anti-TNF. L'échec du traitement est défini comme une rechute après une réponse initiale au traitement comme suit :

   • Infliximab : au moins 4 perfusions d'au moins 5 mg/kg dans un délai de 14 semaines pour l'induction et l'entretien ;
   • Adalimumab : schéma d'induction comprenant 160 mg à la semaine 0 (quatre injections de 40 mg le même jour ou deux injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs) et 80 mg à la semaine 2, suivi d'un traitement d'entretien de 40 mg toutes les deux semaines jusqu'à au au moins la semaine 8 ;
   • Golimumab : schéma d'induction comprenant 200 mg d'injection sous-cutanée (sc) à la semaine 0, suivi de 100 mg à la semaine 2, puis un traitement d'entretien de 50 mg ou 100 mg (en fonction du poids) toutes les 4 semaines après la fin du schéma d'induction jusqu'à au moins Semaine 12 ;

   OU ALORS

   ii. Antécédents ou intolérance actuelle (avec une réponse initiale), définie comme la présence d'effets secondaires cliniquement significatifs, y compris l'hypersensibilité liée à la perfusion.

   ré. Védolizumab :

   je. Signes et symptômes d'une maladie active malgré des antécédents d'au moins un schéma d'induction, défini comme une induction d'au moins 14 semaines (10 semaines dans l'UE) consistant en 300 mg IV aux semaines 0, 2 et 6.

   OU ALORS

   ii. Antécédents d'intolérance au vedolizumab, y compris, mais sans s'y limiter, infections graves, hépatotoxicité, insuffisance cardiaque, réactions allergiques ou toute autre affection ayant contribué à l'arrêt de l'agent.

8. Les sujets recevant des corticostéroïdes oraux pour le traitement de la RCH doivent recevoir une dose stable de ≤ 40 mg/jour (prednisolone ou équivalent) ou ≤ 9 mg/jour de budésonide. Cette dose doit être stable depuis la visite de dépistage initiale jusqu'à 1 semaine après le début du traitement de l'étude.
9. Les sujets recevant du 5-ASA par voie orale doivent recevoir une dose stable depuis la visite de dépistage initiale jusqu'à la fin de l'étude.
10. Sujets disposés à cesser l'utilisation de tout lavement, suppositoire ou mousse thérapeutique, autre que ceux requis pour se préparer à la coloscopie/sigmoïdoscopies flexibles prescrites par l'étude, de la visite de sélection initiale jusqu'à la fin de l'étude.
11. Sujets disposés à cesser d'utiliser l'azathioprine ou le 6-MP à partir de la visite de dépistage initiale jusqu'à la fin de l'étude.
12. Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer lors du dépistage.

13. Si une femme et en âge de procréer, doit accepter de s'abstenir sexuellement ou d'utiliser l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes à partir de la visite de dépistage initiale jusqu'à 30 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude :

    1. Contraceptifs hormonaux (par exemple, contraceptifs oraux combinés, patch, anneau vaginal, injectables et implants) ;
    2. Système contraceptif intra-utérin ;
    3. Stérilisation chirurgicale ou partenaire stérile (doit avoir une preuve documentée);

    ET

    L'une des méthodes efficaces de contraception suivantes :

    1. Préservatif masculin/féminin ;
    2. Cape cervicale avec spermicide;
    3. Diaphragme avec spermicide;
    4. Éponge contraceptive.
14. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles (doivent avoir une preuve documentée), accepter d'être sexuellement inactifs ou utiliser une méthode de contraception à double barrière (par exemple, préservatif et diaphragme avec spermicide, préservatif avec cape cervicale et spermicide) dès la première administration du médicament à l'étude jusqu'à 90 jours après l'administration finale du médicament.

Critère d'exclusion:

Si un sujet présente l'un des critères suivants, il sera exclu de l'étude :

1. Sujets sans traitement antérieur pour la CU.
2. Colite ulcéreuse limitée au rectum (rectite ulcéreuse).
3. Preuve de colite aiguë sévère avec mégacôlon toxique, abcès abdominal, sténose intestinale ou perforation intestinale.
4. Un diagnostic de colite de Crohn, de colite à classer, de colite ischémique, de colite induite par les AINS, de colite idiopathique (c'est-à-dire de colite non compatible avec la RCH) ou de colite radique.
5. Sujets présentant des signes d'infection intestinale pathogène (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella, Shigella ou Campylobacter).
6. Chirurgie antérieure pour la CU ou, de l'avis de l'investigateur, nécessitera probablement une chirurgie pour la CU pendant l'étude.
7. Toute preuve histologique de dysplasie muqueuse.
8. Sujets ayant des antécédents actuels ou récents de maladie cardiaque grave, progressive ou non contrôlée (y compris hypertension non contrôlée), rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, métabolique, endocrinienne, pulmonaire, cardiaque ou neurologique (par exemple, antécédents de convulsions), magnésium ou potassium anormal niveaux, hypocholestérolémie ou toute autre comorbidité grave qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'étude ou exposer le sujet à un risque déraisonnable.
9. Tumeurs malignes ou antécédents de malignité dans les 5 ans suivant la visite de dépistage initiale, à l'exception d'un carcinome basocellulaire non métastatique ou d'un carcinome épidermoïde de la peau correctement traité ou excisé.

10. L'une des anomalies de laboratoire suivantes au cours de la période de dépistage - si les valeurs sont initialement en dehors des limites prescrites, l'évaluation peut être répétée une fois au cours de la période de dépistage pour déterminer l'éligibilité :

    1. Taux d'hémoglobine < 8,0 g/dL
    2. Nombre absolu de leucocytes < 3,0 × 10^9/L
    3. Numération lymphocytaire absolue < 0,5 × 10^9/L
    4. Nombre absolu de neutrophiles < 1,2 × 10^9/L
    5. Numération plaquettaire < 100 × 10^9/L ou >1200 × 10^9/L
    6. ALT ou AST > 2,0 × LSN
    7. Phosphatase alcaline > 2,0 × LSN
    8. Créatinine sérique > 1,5 × LSN
    9. Bilirubine > 1,5 × LSN
11. Sujets atteints d'une infection tuberculeuse active ou ayant des antécédents connus d'infection tuberculeuse traitée ou non traitée antérieurement.
12. Sujet avec un résultat de test sérologique positif pour le VIH (VIH de type 1 ou de type 2).
13. Sujet avec un résultat de test sérologique positif pour une infection active par le VHB ou le VHC.
14. Traitement avec des agents biologiques pour la CU dans les 56 jours ou 5 demi-vies (selon la plus grande) avant la visite de référence.
15. Traitement avec tout inhibiteur de la calcineurine (par ex. cyclosporine ou tacrolimus) dans les 28 jours précédant la visite de référence.
16. Traitement par méthotrexate ou inhibiteurs de JAK (par ex. tofacitinib) de la visite de sélection initiale jusqu'à la fin de l'étude.
17. Initiation du traitement avec un corticostéroïde oral ou IV depuis la visite de dépistage initiale jusqu'à la fin de l'étude.
18. Utilisation de tout inhibiteur puissant des enzymes CYP (p.
19. Utilisation d'inhibiteurs puissants ou modérés de la P-gp (par exemple, amiodarone, azithromycine, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, dronédarone, lapatinib, quinidine, ranolazine, vérapamil) dans les 14 jours précédant la visite de référence.
20. Utilisation de tout médicament à base de plantes pour le traitement de la CU ou qui pourrait interférer avec les enzymes CYP dans les 14 jours précédant la visite de référence.
21. Sujets vaccinés avec un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 14 jours suivant la visite de référence, ou vaccination planifiée pendant le déroulement de l'étude.
22. Sujets avec un QTcF > 450 ms pour les hommes et > 470 ms pour les femmes lors du dépistage.
23. Antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, antécédents d'insuffisance cardiaque, d'hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
24. Hypersensibilité connue à la cyclosporine ou à tout excipient contenu dans le ST-0529.
25. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues au cours de l'année précédant la visite de dépistage initiale.
26. Sujets actuellement allaitants, enceintes ou ne souhaitant pas retarder le début de l'allaitement pendant au moins 90 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
27. Participation à un autre essai clinique et avoir reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou dans les 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la visite de référence, ou participation simultanée à un autre essai clinique.
28. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, ne conviennent pas à l'inclusion dans l'étude.