En studie som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til ST-0529 hos personer med moderat til alvorlig aktiv ulcerøs kolitt

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige og kvinnelige voksne personer 18 til 75 år, inkludert.
2. Villig til å gi skriftlig informert samtykke og å være i samsvar med tidsplanen for studiebesøk og protokollvurderinger.
3. Diagnose av UC etablert minst 3 måneder før baseline-besøket, ved klinisk og endoskopisk bevis (kolonoskopi eller fleksibel sigmoidoskopi)
4. Moderat til alvorlig aktiv UC definert som 3-komponent tilpasset Mayo-score på 5-9, inklusive, med en endoskopisk sub-score på ≥ 2 (fra sentral avlesning), og en subscore for rektal blødning på ≥ 1, som bestemt 10 dager (± 3 dager) før baseline.
5. Bevis for aktiv UC, bekreftet histologisk (fra lokal avlesning), som strekker seg proksimalt til rektum med ≥ 15 cm involvert tykktarm.
6. Ved screening vil det være nødvendig med koloskopi dersom forsøkspersonen har hatt omfattende kolitt eller pankolitt av > 8 års varighet eller venstresidig kolitt av > 12 års varighet, men ikke har tatt koloskopi innen 1 år etter første screeningsdato. Hvis forsøkspersonen har gjennomgått en koloskopi innen 1 år etter den første screeningsdatoen, kan en fleksibel sigmoidoskopi brukes.

7. Pasienter som presenterer ved screening med moderat til alvorlig aktiv UC som viser en utilstrekkelig respons eller tap av respons eller intoleranse/medisinsk kontraindikasjon mot minst én av følgende konvensjonelle behandlinger for UC:

   en. Kortikosteroider:

   Jeg. Tegn og symptomer på aktiv sykdom til tross for behandling med adekvat dose (f.eks. prednisolon > 40 mg/dag eller tilsvarende) over en periode på 4 uker for oral behandling eller intravenøst ​​(IV) i opptil 1 uke eller ≥ 9 mg/dag oralt budesonid;

   ELLER

   ii. Ikke i stand til å redusere kortikosteroider under tilsvarende prednisolon 10 mg daglig oralt innen 3 måneder etter oppstart av steroider eller har opplevd tilbakefall innen 3 måneder etter seponering av steroider;

   ELLER

   iii. Anamnese med eller nåværende intoleranse overfor kortikosteroider (inkludert, men ikke begrenset til Cushings syndrom, osteopeni/osteoporose, hyperglykemi, søvnløshet, infeksjon).

   b. Immunmodulatorer:

   Jeg. Tegn og symptomer på aktiv sykdom til tross for minst 3 måneders behandling med tilstrekkelig dose (oral azatioprin ≥ 1,5 mg/kg eller 6-merkaptopurin [6-MP] ≥ 0,75 mg/kg);

   ELLER

   ii. Anamnese med eller nåværende dosebegrensende toksisitet assosiert med bruk av midlet (f.eks., men ikke begrenset til kvalme/oppkast, magesmerter, pankreatitt, leverfunksjonstest [LFT] abnormiteter, lymfopeni, TPMT genetisk mutasjon, infeksjon).

   c. Anti-tumor nekrose faktor (anti-TNF) midler:

   Jeg. Tegn og symptomer på aktiv sykdom til tross for behandling med et enkelt anti-TNF-middel. Behandlingssvikt er definert som et tilbakefall etter en første respons på behandlingen som følger:

   • Infliksimab: Minst 4 infusjoner på minst 5 mg/kg innen en 14-ukers tidsramme for induksjon og vedlikehold;
   • Adalimumab: Induksjonsregime som inkluderer 160 mg ved uke 0 (fire 40 mg injeksjoner på én dag eller to 40 mg injeksjoner per dag i to påfølgende dager) og 80 mg ved uke 2, etterfulgt av vedlikeholdsbehandling på 40 mg annenhver uke frem til kl. minst uke 8;
   • Golimumab: Induksjonsregime som inkluderer 200 mg subkutan (sc) injeksjon ved uke 0, etterfulgt av 100 mg ved uke 2 og deretter vedlikeholdsbehandling på 50 mg eller 100 mg (vektavhengig) hver 4. uke etter fullført induksjonsregime opp til minst Uke 12;

   ELLER

   ii. Anamnese med eller nåværende intoleranse (med en initial respons), definert som tilstedeværelsen av klinisk signifikante bivirkninger, inkludert infusjonsrelatert overfølsomhet.

   d. Vedolizumab:

   Jeg. Tegn og symptomer på aktiv sykdom til tross for en historie med minst ett induksjonsregime, definert som en minst 14 ukers (10 uker i EU) induksjon bestående av 300 mg IV i uke 0, 2 og 6.

   ELLER

   ii. Anamnese med intoleranse mot vedolizumab inkludert, men ikke begrenset til, alvorlige infeksjoner, levertoksisitet, hjertesvikt, allergiske reaksjoner eller andre tilstander som bidro til seponering av legemidlet.

8. Pasienter som får orale kortikosteroider for behandling av UC må ha en stabil dose på ≤ 40 mg/dag (prednisolon eller tilsvarende), eller ≤ 9 mg/dag budesonid. Denne dosen må være stabil fra det første screeningbesøket til 1 uke etter oppstart av studiebehandlingen.
9. Pasienter som får oral 5-ASA må ha en stabil dose fra det første screeningbesøket til slutten av studien.
10. Forsøkspersoner som er villige til å slutte å bruke ethvert terapeutisk klyster eller stikkpiller eller skum, annet enn det som kreves som forberedelse til studiepålagt koloskopi/fleksible sigmoidoskopier, fra det første screeningbesøket til slutten av studien.
11. Personer som er villige til å slutte å bruke azatioprin eller 6-MP fra det første screeningbesøket til slutten av studien.
12. Negativ serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved screening.

13. Hvis kvinner og i fertil alder, må godta å være seksuelt avholdende eller bruke en av følgende svært effektive prevensjonsmetoder fra det første screeningbesøket til 30 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet er administrert:

    1. Hormonelle prevensjonsmidler (f.eks. kombinerte orale prevensjonsmidler, plaster, vaginal ring, injiserbare preparater og implantater);
    2. Intrauterint prevensjonssystem;
    3. Kirurgisk sterilisering eller partnersteril (må ha dokumentert bevis);

    OG

    En av følgende effektive prevensjonsmetoder:

    1. Mann/kvinnelig kondom;
    2. Cervical cap med spermicid;
    3. Diafragma med spermicid;
    4. Prevensjonssvamp.
14. Mannlige forsøkspersoner må enten være kirurgisk sterile (må ha dokumentert bevis), samtykke i å være seksuelt inaktive eller bruke en dobbelbarrieremetode for prevensjon (f.eks. kondom og diafragma med spermicid, kondom med cervikal hette og spermicid) fra første studiemedisin. inntil 90 dager etter endelig legemiddeladministrering.

Ekskluderingskriterier:

Hvis et emne har noen av følgende kriterier, vil de bli ekskludert fra studien:

1. Personer uten tidligere behandling for UC.
2. Ulcerøs kolitt begrenset til rektum (ulcerøs proktitt).
3. Bevis på akutt alvorlig kolitt med toksisk megakolon, abscess i magen, innsnevring av tarmen eller perforering av tarmen.
4. En diagnose av Crohns kolitt, kolitt som ennå ikke er klassifisert, iskemisk kolitt, NSAID-indusert kolitt, idiopatisk kolitt (dvs. kolitt som ikke stemmer overens med UC) eller strålingskolitt.
5. Personer med tegn på patogen tarminfeksjon (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella, Shigella eller Campylobacter).
6. Tidligere kirurgi for UC eller, etter etterforskerens oppfatning, vil sannsynligvis kreve kirurgi for UC under studien.
7. Eventuelle histologiske bevis på slimhinnedysplasi.
8. Personer med en nåværende eller nylig historie med alvorlig, progressiv eller ukontrollert hjertesykdom (inkludert ukontrollert hypertensjon), nyre-, lever-, hematologisk, gastrointestinal, metabolsk, endokrin, pulmonal, hjerte- eller nevrologisk (f.eks. anfallshistorie), unormal magnesium eller kalium nivåer, hypokolesterolemi eller annen alvorlig komorbiditet som, etter etterforskerens oppfatning, kan forvirre studieresultatene eller sette studieobjektet i urimelig risiko.
9. Maligniteter eller historie med malignitet innen 5 år etter det første screeningbesøket, med unntak av tilstrekkelig behandlet eller utskåret ikke-metastatisk basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden.

10. Enhver av følgende laboratorieavvik i løpet av screeningsperioden - hvis verdiene i utgangspunktet er utenfor de foreskrevne grensene, kan evalueringen gjentas én gang i screeningsperioden for å fastslå kvalifisering:

    1. Hemoglobinnivå < 8,0 g/dL
    2. Absolutt antall hvite blodlegemer < 3,0 × 10^9/L
    3. Absolutt antall lymfocytter < 0,5 × 10^9/L
    4. Absolutt nøytrofiltall < 1,2 × 10^9/L
    5. Blodplateantall < 100 × 10^9/L eller >1200 × 10^9/L
    6. ALT eller AST > 2,0 × ULN
    7. Alkalisk fosfatase > 2,0 × ULN
    8. Serumkreatinin > 1,5 × ULN
    9. Bilirubin > 1,5 × ULN
11. Personer med aktiv TB-infeksjon eller kjent historie med tidligere behandlet eller ubehandlet TB-infeksjon.
12. Person med positivt serologisk testresultat for HIV (HIV type 1 eller type 2).
13. Person med positivt serologisk testresultat for aktiv HBV- eller HCV-infeksjon.
14. Behandling med biologiske midler for UC innen 56 dager eller 5 halveringstider (den som er størst) før baseline-besøket.
15. Behandling med en hvilken som helst kalsineurinhemmer (f. ciklosporin eller takrolimus) innen 28 dager før baseline-besøket.
16. Behandling med metotreksat eller JAK-hemmere (f. tofacitinib) fra det første screeningbesøket til slutten av studien.
17. Start av behandling med et oralt eller IV-kortikosteroid fra det første screeningbesøket til slutten av studien.
18. Bruk av sterke hemmere av CYP-enzymer (f.eks. cimetidin, fluoksetin, kinidin, erytromycin, ciprofloksacin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem, grapefruktjuice og HIV-antivirale midler) innen 14 dager før baseline-besøket.
19. Bruk av sterke eller moderate P-gp-hemmere (f.eks. amiodaron, azitromycin, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, dronedaron, lapatinib, kinidin, ranolazin, verapamil) innen 14 dager før baseline-besøket.
20. Bruk av urtemedisiner for behandling av UC eller som kan forstyrre CYP-enzymer innen 14 dager før baseline-besøket.
21. Personer vaksinert med en levende eller levende svekket vaksine innen 14 dager etter baseline-besøket, eller planlagt vaksinasjon under gjennomføringen av studien.
22. Forsøkspersoner med en QTcF på > 450 ms for menn og > 470 ms for kvinner ved screening.
23. En historie med risikofaktorer for Torsades de pointes (f.eks. historie med hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom).
24. Kjent overfølsomhet overfor ciklosporin eller andre hjelpestoffer i ST-0529.
25. Historie om alkohol- eller narkotikamisbruk i året før det første screeningbesøket.
26. Personer som for øyeblikket ammer, er gravide eller er uvillige til å utsette oppstart av amming i minst 90 dager etter at siste dose av studiemedikamentet er administrert.
27. Deltakelse i en annen klinisk studie og å ha mottatt undersøkelsesmedisin innen 30 dager eller innen 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før baseline-besøket, eller samtidig deltakelse i en annen klinisk studie.
28. Forsøkspersoner som etter utrederens oppfatning er uegnet for inkludering i studien.