Un estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de ST-0529 en sujetos con colitis ulcerosa activa de moderada a grave

Criterios de inclusión:

1. Sujetos adultos masculinos y femeninos de 18 a 75 años, inclusive.
2. Estar dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el programa de visitas del estudio y las evaluaciones del protocolo.
3. Diagnóstico de CU establecido al menos 3 meses antes de la visita basal, por evidencia clínica y endoscópica (colonoscopia o sigmoidoscopia flexible)
4. CU activa de moderada a grave definida como la puntuación Mayo adaptada de 3 componentes de 5-9, inclusive, con una subpuntuación endoscópica de ≥ 2 (de la lectura central) y una subpuntuación de sangrado rectal de ≥ 1, según lo determinado 10 días (± 3 días) antes de la línea de base.
5. Evidencia de CU activa, confirmada histológicamente (a partir de lectura local), que se extiende proximal al recto con ≥ 15 cm de colon afectado.
6. En la selección, se requerirá una colonoscopia si el sujeto ha tenido colitis extensa o pancolitis de > 8 años de duración o colitis del lado izquierdo de > 12 años de duración pero no ha tenido una colonoscopia dentro de 1 año de la fecha de selección inicial. Si el sujeto ha tenido una colonoscopia dentro de 1 año de la fecha de selección inicial, se puede usar una sigmoidoscopia flexible.

7. Sujetos que se presenten en la selección con CU activa de moderada a grave que demuestre una respuesta inadecuada o pérdida de respuesta o intolerancia/contraindicación médica a al menos una de las siguientes terapias convencionales para CU:

   una. Corticosteroides:

   i. Signos y síntomas de enfermedad activa a pesar del tratamiento con una dosis adecuada (p. ej., prednisolona > 40 mg/día o equivalente) durante un período de 4 semanas para terapia oral o intravenosa (IV) hasta por 1 semana o ≥ 9 mg/día por vía oral budesonida;

   O

   ii. Incapaz de reducir los corticosteroides por debajo del equivalente a 10 mg diarios de prednisolona por vía oral dentro de los 3 meses posteriores al inicio de los esteroides o haber experimentado una recaída dentro de los 3 meses posteriores a la suspensión de los esteroides;

   O

   iii. Antecedentes o intolerancia actual a los corticosteroides (incluidos, entre otros, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporosis, hiperglucemia, insomnio, infección).

   b. Inmunomoduladores:

   i. Signos y síntomas de enfermedad activa a pesar de al menos 3 meses de tratamiento con una dosis suficiente (azatioprina oral ≥ 1,5 mg/kg o 6-mercaptopurina [6-MP] ≥ 0,75 mg/kg);

   O

   ii. Antecedentes o toxicidad limitante de la dosis actual asociada con el uso del agente (p. ej., entre otros, náuseas/vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, anomalías en las pruebas de función hepática [LFT], linfopenia, mutación genética TPMT, infección).

   C. Agentes anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF):

   i. Signos y síntomas de enfermedad activa a pesar del tratamiento con un solo agente anti-TNF. El fracaso del tratamiento se define como una recaída después de una respuesta inicial a la terapia de la siguiente manera:

   • Infliximab: al menos 4 infusiones de al menos 5 mg/kg en un plazo de 14 semanas para la inducción y el mantenimiento;
   • Adalimumab: Régimen de inducción que incorpora 160 mg en la semana 0 (cuatro inyecciones de 40 mg en un día o dos inyecciones de 40 mg por día durante dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2, seguido de un tratamiento de mantenimiento de 40 mg en semanas alternas hasta al menos menos Semana 8;
   • Golimumab: Régimen de inducción que incorpora una inyección subcutánea (sc) de 200 mg en la Semana 0, seguido de 100 mg en la Semana 2 y luego un tratamiento de mantenimiento de 50 mg o 100 mg (dependiendo del peso) cada 4 semanas después de completar el régimen de inducción hasta al menos semana 12;

   O

   ii. Antecedentes o intolerancia actual (con una respuesta inicial), definida como la presencia de efectos secundarios clínicamente significativos, incluida la hipersensibilidad relacionada con la infusión.

   d. Vedolizumab:

   i. Signos y síntomas de enfermedad activa a pesar de un historial de al menos un régimen de inducción, definido como una inducción de al menos 14 semanas (10 semanas en la UE) que consta de 300 mg IV en las Semanas 0, 2 y 6.

   O

   ii. Historial de intolerancia a vedolizumab que incluye, entre otros, infecciones graves, hepatotoxicidad, insuficiencia cardíaca, reacciones alérgicas o cualquier otra afección que contribuyó a la suspensión del agente.

8. Los sujetos que reciben corticosteroides orales para el tratamiento de la CU deben recibir una dosis estable de ≤ 40 mg/día (prednisolona o equivalente) o ≤ 9 mg/día de budesonida. Esta dosis debe ser estable desde la visita de selección inicial hasta 1 semana después del inicio del tratamiento del estudio.
9. Los sujetos que reciben 5-ASA por vía oral deben tener una dosis estable desde la visita de selección inicial hasta el final del estudio.
10. Sujetos que deseen dejar de usar cualquier enema, supositorio o espuma terapéuticos, que no sean los necesarios en la preparación para la colonoscopia/sigmoidoscopias flexibles requeridas por el estudio, desde la visita de selección inicial hasta el final del estudio.
11. Sujetos dispuestos a dejar de usar azatioprina o 6-MP desde la visita de selección inicial hasta el final del estudio.
12. Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil en la selección.

13. Si es mujer y está en edad fértil, debe aceptar la abstinencia sexual o usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la visita de selección inicial hasta 30 días después de que se administre la última dosis del fármaco del estudio:

    1. Anticonceptivos hormonales (p. ej., anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes);
    2. Sistema anticonceptivo intrauterino;
    3. Esterilización quirúrgica o pareja estéril (debe tener prueba documentada);

    Y

    Uno de los siguientes métodos efectivos de control de la natalidad:

    1. condón masculino/femenino;
    2. capuchón cervical con espermicida;
    3. Diafragma con espermicida;
    4. Esponja anticonceptiva.
14. Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente (deben tener pruebas documentadas), aceptar ser sexualmente inactivos o usar un método anticonceptivo de doble barrera (p. ej., condón y diafragma con espermicida, condón con capuchón cervical y espermicida) desde la primera administración del fármaco del estudio hasta 90 días después de la administración final del fármaco.

Criterio de exclusión:

Si un sujeto tiene alguno de los siguientes criterios, será excluido del estudio:

1. Sujetos sin tratamiento previo para CU.
2. Colitis ulcerosa limitada al recto (proctitis ulcerosa).
3. Evidencia de colitis aguda grave con megacolon tóxico, absceso abdominal, estenosis intestinal o perforación intestinal.
4. Un diagnóstico de colitis de Crohn, colitis aún por clasificar, colitis isquémica, colitis inducida por AINE, colitis idiopática (es decir, colitis no compatible con CU) o colitis por radiación.
5. Sujetos con evidencia de infección intestinal patógena (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella, Shigella o Campylobacter).
6. Cirugía previa por CU o, en opinión del investigador, probablemente requerirá cirugía por CU durante el estudio.
7. Cualquier evidencia histológica de displasia mucosa.
8. Sujetos con un historial actual o reciente de enfermedad cardíaca grave, progresiva o no controlada (incluida la hipertensión no controlada), renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, metabólica, endocrina, pulmonar, cardíaca o neurológica (p. ej., antecedentes de convulsiones), magnesio o potasio anormales hipocolesterolemia o cualquier otra comorbilidad grave que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o poner al sujeto del estudio en un riesgo irrazonable.
9. Neoplasias malignas o antecedentes de neoplasias malignas dentro de los 5 años posteriores a la visita de selección inicial, con la excepción del carcinoma de células basales no metastásico o el carcinoma de células escamosas de la piel tratados o extirpados adecuadamente.

10. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio durante el período de selección: si los valores están inicialmente fuera de los límites prescritos, la evaluación puede repetirse una vez dentro del período de selección para determinar la elegibilidad:

    1. Nivel de hemoglobina < 8,0 g/dL
    2. Recuento absoluto de glóbulos blancos < 3,0 × 10^9/L
    3. Recuento absoluto de linfocitos < 0,5 × 10^9/L
    4. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,2 × 10^9/L
    5. Recuento de plaquetas < 100 × 10^9/L o >1200 × 10^9/L
    6. ALT o AST > 2,0 × LSN
    7. Fosfatasa alcalina > 2,0 × LSN
    8. Creatinina sérica > 1,5 × LSN
    9. Bilirrubina > 1,5 × LSN
11. Sujetos con infección activa de TB o antecedentes conocidos de infección previa de TB tratada o no tratada.
12. Sujeto con serología positiva para VIH (VIH tipo 1 o tipo 2).
13. Sujeto con resultado positivo de serología para infección activa por VHB o VHC.
14. Tratamiento con agentes biológicos para la CU dentro de los 56 días o 5 semividas (lo que sea mayor) antes de la visita inicial.
15. Tratamiento con cualquier inhibidor de la calcineurina (p. ciclosporina o tacrolimus) dentro de los 28 días anteriores a la visita inicial.
16. Tratamiento con metotrexato o inhibidores de JAK (p. tofacitinib) desde la visita de selección inicial hasta el final del estudio.
17. Inicio de tratamiento con un corticosteroide oral o IV desde la visita de selección inicial hasta el final del estudio.
18. Uso de cualquier inhibidor potente de las enzimas CYP (p. ej., cimetidina, fluoxetina, quinidina, eritromicina, ciprofloxacina, fluconazol, ketoconazol, diltiazem, jugo de toronja y antivirales contra el VIH) dentro de los 14 días anteriores a la visita inicial.
19. Uso de inhibidores potentes o moderados de la gp-P (p. ej., amiodarona, azitromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, dronedarona, lapatinib, quinidina, ranolazina, verapamilo) en los 14 días anteriores a la visita inicial.
20. Uso de cualquier medicamento a base de hierbas para el tratamiento de la CU o que pueda interferir con las enzimas CYP dentro de los 14 días anteriores a la visita inicial.
21. Sujetos vacunados con una vacuna viva o atenuada dentro de los 14 días de la visita inicial, o vacunación planificada durante la realización del estudio.
22. Sujetos con un QTcF de > 450 ms para hombres y > 470 ms para mujeres en la selección.
23. Antecedentes de factores de riesgo de Torsades de pointes (p. ej., antecedentes de insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).
24. Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a cualquiera de los excipientes contenidos en ST-0529.
25. Antecedentes de abuso de alcohol o drogas en el año anterior a la visita de selección inicial.
26. Sujetos actualmente en período de lactancia, embarazadas o que no deseen retrasar el inicio de la lactancia durante al menos 90 días después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
27. Participación en otro ensayo clínico y haber recibido medicación en investigación dentro de los 30 días o dentro de las 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la visita inicial, o participación simultánea en otro ensayo clínico.
28. Sujetos que, en opinión del Investigador, no son aptos para su inclusión en el estudio.