Az ST-0529 hatékonyságát és biztonságosságát értékelő tanulmány közepesen súlyos vagy súlyosan aktív colitis ulcerosa esetén

Bevételi kritériumok:

1. Férfi és női felnőtt alanyok 18-75 éves korig.
2. Hajlandó írásos beleegyező nyilatkozatot adni, és betartani a tanulmányutak és a protokollértékelések ütemtervét.
3. Az UC diagnózisa legalább 3 hónappal a kiindulási vizit előtt klinikai és endoszkópos bizonyítékokkal (kolonoszkópia vagy rugalmas szigmoidoszkópia)
4. Közepesen súlyos vagy súlyosan aktív UC meghatározása: a 3-komponensű adaptált Mayo-pontszám 5-9, beleértve az endoszkópos részpontszámot ≥ 2 (a központi leolvasás alapján), és a végbélvérzés részpontszáma ≥ 1, a 10-es meghatározása szerint. nappal (± 3 nappal) az alapvonal előtt.
5. Az aktív UC bizonyítéka, szövettanilag igazolva (helyi leolvasásból), amely proximálisan a végbélig terjed, ≥ 15 cm érintett vastagbéllel.
6. A szűréskor kolonoszkópiára van szükség, ha az alany kiterjedt vastagbélgyulladása vagy pancolitise volt, több mint 8 év, vagy bal oldali vastagbélgyulladása több mint 12 év, de nem végeztek kolonoszkópiát a kezdeti szűrés időpontjától számított 1 éven belül. Ha az alanynál a kezdeti szűrés időpontjától számított 1 éven belül kolonoszkópiát végeztek, rugalmas szigmoidoszkópia alkalmazható.

7. A szűrés során közepesen vagy súlyosan aktív UC-vel jelentkező alanyok, akik nem megfelelő választ vagy a válasz elvesztését, vagy intoleranciát/orvosi ellenjavallatot mutatnak az UC alábbi hagyományos terápiáinak legalább egyikére:

   a. Kortikoszteroidok:

   én. Aktív betegség jelei és tünetei a megfelelő dózisú (pl. prednizolon > 40 mg/nap vagy azzal egyenértékű) kezelés ellenére 4 hetes időtartamon át orális terápia esetén vagy intravénásan (IV) legfeljebb 1 hétig vagy ≥ 9 mg/nap orálisan budezonid;

   VAGY

   ii. Nem tudták a kortikoszteroidok szintjét a napi 10 mg-os prednizolon orális adagjának megfelelő alá csökkenteni a szteroid-kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül, vagy a szteroid-kezelés abbahagyását követő 3 hónapon belül visszaesést tapasztaltak;

   VAGY

   iii. Kortikoszteroidok kórtörténetében vagy jelenlegi intoleranciája (beleértve, de nem kizárólagosan a Cushing-szindrómát, osteopeniát/oszteoporózist, hiperglikémiát, álmatlanságot, fertőzést).

   b. Immunmodulátorok:

   én. Aktív betegség jelei és tünetei a legalább 3 hónapos, elegendő dózisú kezelés ellenére (orális azathioprin ≥ 1,5 mg/kg vagy 6-merkaptopurin [6-MP] ≥ 0,75 mg/kg);

   VAGY

   ii. A szer használatával kapcsolatos kórtörténet vagy jelenlegi dóziskorlátozó toxicitás (pl., de nem kizárólagosan hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasnyálmirigy-gyulladás, májfunkciós teszt [LFT] eltérései, limfopenia, TPMT genetikai mutáció, fertőzés).

   c. Tumor nekrózis faktor (anti-TNF) szerek:

   én. Aktív betegség jelei és tünetei egyetlen anti-TNF szerrel végzett kezelés ellenére. A kezelés sikertelensége a terápia kezdeti reakcióját követő visszaesés, az alábbiak szerint:

   • Infliximab: Legalább 4, legalább 5 mg/ttkg-os infúzió 14 hetes időkereten belül az indukció és a fenntartás céljából;
   • Adalimumab: Indukciós séma: 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció egy napon vagy két 40 mg-os injekció naponta két egymást követő napon) és 80 mg a 2. héten, majd 40 mg-os fenntartó kezelés minden második héten a következő időpontig. legalább 8. hét;
   • Golimumab: Indukciós séma, amely magában foglalja 200 mg szubkután (sc) injekciót a 0. héten, majd 100 mg-ot a 2. héten, majd 50 mg vagy 100 mg-os fenntartó kezelést (tömegtől függően) 4 hetente az indukciós kezelés befejezése után legalább 12. hét;

   VAGY

   ii. A kórtörténetben előforduló vagy jelenlegi intolerancia (kezdeti válasszal), klinikailag jelentős mellékhatások jelenléteként definiálva, beleértve az infúzióval összefüggő túlérzékenységet.

   d. Vedolizumab:

   én. Aktív betegség jelei és tünetei annak ellenére, hogy az anamnézisben legalább egy indukciós kezelés szerepel, legalább 14 hetes (az EU-ban 10 hetes) indukcióként, amely 300 mg IV-ből áll a 0., 2. és 6. héten.

   VAGY

   ii. Vedolizumab intolerancia anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan, súlyos fertőzéseket, hepatotoxicitást, szívelégtelenséget, allergiás reakciókat vagy bármely más olyan állapotot, amely hozzájárult a szer abbahagyásához.

8. Az UC kezelésére orális kortikoszteroidokat kapó alanyoknak ≤ 40 mg/nap (prednizolon vagy azzal egyenértékű), vagy ≤ 9 mg/nap budezonid dózist kell kapniuk. Ennek az adagnak stabilnak kell lennie a kezdeti szűrővizsgálattól a vizsgálati kezelés megkezdése utáni 1 hétig.
9. Az orális 5-ASA-t kapó alanyoknak a kezdeti szűrővizsgálattól a vizsgálat végéig stabil dózisban kell lenniük.
10. Azok az alanyok, akik hajlandóak abbahagyni a terápiás beöntés, kúp vagy habok használatát, kivéve azokat, amelyek a vizsgálat által kötelezően előírt kolonoszkópiára/flexibilis szigmoidoszkópiára való felkészüléshez szükségesek, a kezdeti szűrővizsgálattól a vizsgálat végéig.
11. Azok az alanyok, akik hajlandóak abbahagyni az azatioprin vagy 6-MP használatát az első szűrési látogatástól a vizsgálat végéig.
12. Negatív szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél a szűréskor.

13. Ha nő és fogamzóképes korú, bele kell egyeznie a szexuális absztinensbe, vagy az alábbi rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek egyikét kell alkalmaznia a kezdeti szűrővizsgálattól kezdve a vizsgált gyógyszer utolsó adagjának beadását követő 30 napig:

    1. Hormonális fogamzásgátlók (pl. kombinált orális fogamzásgátlók, tapasz, hüvelygyűrű, injekciók és implantátumok);
    2. Méhen belüli fogamzásgátló rendszer;
    3. Sebészeti sterilizálás vagy partner steril (dokumentált bizonyítékkal kell rendelkeznie);

    ÉS

    Az alábbi hatékony fogamzásgátlási módszerek egyike:

    1. Férfi/női óvszer;
    2. méhnyak sapka spermiciddel;
    3. Membrán spermiciddel;
    4. Fogamzásgátló szivacs.
14. A férfi alanyoknak vagy műtétileg sterileknek kell lenniük (dokumentált bizonyítékkal kell rendelkezniük), vállalniuk kell, hogy szexuálisan inaktívak, vagy kettős akadályú fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (például óvszert és rekeszizom spermiciddel, óvszert méhnyak sapkával és spermiciddel) az első vizsgálati gyógyszer beadásától kezdve. a gyógyszer végső beadása után 90 napig.

Kizárási kritériumok:

Ha egy alany az alábbi kritériumok valamelyikével rendelkezik, akkor kizárják a vizsgálatból:

1. Azok az alanyok, akik korábban nem kezeltek UC-t.
2. A végbélre korlátozódó fekélyes vastagbélgyulladás (fekélyes proctitis).
3. Akut súlyos vastagbélgyulladás bizonyítéka toxikus megacolonnal, hasi tályoggal, bélszűkülettel vagy bélperforációval.
4. Crohn colitis, még besorolandó vastagbélgyulladás, ischaemiás vastagbélgyulladás, NSAID-ok által kiváltott vastagbélgyulladás, idiopátiás vastagbélgyulladás (azaz UC-vel nem összeegyeztethető vastagbélgyulladás) vagy sugárkezeléssel járó vastagbélgyulladás diagnózisa.
5. Patogén bélfertőzésre utaló személyek (Clostridium difficile, Escherichia coli, Salmonella, Shigella vagy Campylobacter).
6. Az UC miatti korábbi műtét, vagy a vizsgáló véleménye szerint valószínűleg műtéti beavatkozást tesz szükségessé a UC miatt a vizsgálat során.
7. Bármilyen szövettani bizonyíték a nyálkahártya diszpláziájára.
8. Azok az alanyok, akiknek jelenleg vagy közelmúltban súlyos, progresszív vagy kontrollálatlan szívbetegsége (beleértve az ellenőrizetlen magas vérnyomást is), vese-, máj-, hematológiai, gasztrointesztinális, anyagcsere-, endokrin-, tüdő-, szív- vagy neurológiai (pl. görcsrohamok anamnézisében) betegsége, kóros magnézium- vagy kálium-betegsége volt. szint, hypocholesterinaemia vagy bármilyen más súlyos kísérőbetegség, amely a Vizsgáló véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálati eredményeket, vagy indokolatlan kockázatnak teheti ki a vizsgálati alanyt.
9. Rosszindulatú daganatok vagy a kórelőzményben szereplő rosszindulatú daganatok az első szűrővizsgálatot követő 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt vagy kimetszett, nem metasztatikus bazálissejtes karcinómát vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját.

10. Az alábbi laboratóriumi eltérések bármelyike ​​a szűrési időszak alatt - ha az értékek kezdetben az előírt határokon kívül esnek, az értékelés a szűrési időszakon belül egyszer megismételhető a jogosultság megállapítása érdekében:

    1. Hemoglobin szint < 8,0 g/dl
    2. Abszolút fehérvérsejtszám < 3,0 × 10^9/L
    3. Abszolút limfocitaszám < 0,5 × 10^9/l
    4. Abszolút neutrofilszám < 1,2 × 10^9/l
    5. Thrombocytaszám < 100 × 10^9/l vagy >1200 × 10^9/l
    6. ALT vagy AST > 2,0 × ULN
    7. Alkáli foszfatáz > 2,0 × ULN
    8. Szérum kreatinin > 1,5 × ULN
    9. Bilirubin > 1,5 × ULN
11. Aktív tbc-fertőzésben szenvedő alanyok, vagy korábban már kezelt vagy kezeletlen tbc-fertőzésről ismert.
12. Az alany, akinek HIV (HIV 1-es vagy 2-es típusú) szerológiai tesztje pozitív.
13. Pozitív szerológiai teszt eredménye aktív HBV vagy HCV fertőzésre.
14. A kiindulási vizit előtt 56 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik nagyobb) biológiai szerekkel történő kezelés UC esetén.
15. Bármilyen kalcineurin inhibitorral végzett kezelés (pl. ciklosporin vagy takrolimusz) a kiindulási vizit előtt 28 napon belül.
16. Kezelés metotrexáttal vagy JAK-gátlókkal (pl. tofacitinib) a kezdeti szűrővizsgálattól a vizsgálat végéig.
17. Orális vagy iv. kortikoszteroiddal történő kezelés megkezdése a kezdeti szűrővizsgálattól a vizsgálat végéig.
18. A CYP enzimek erős gátlóinak (pl. cimetidin, fluoxetin, kinidin, eritromicin, ciprofloxacin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem, grapefruitlé és HIV-ellenes szerek) alkalmazása az alaplátogatás előtti 14 napon belül.
19. Erős vagy mérsékelt P-gp gátlók (pl. amiodaron, azitromicin, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, dronedaron, lapatinib, kinidin, ranolazin, verapamil) alkalmazása az alaplátogatás előtti 14 napon belül.
20. Bármilyen gyógynövényből készült gyógyszer alkalmazása UC kezelésére, vagy amely befolyásolhatja a CYP enzimeket az alaplátogatás előtti 14 napon belül.
21. Azok az alanyok, akiket élő vagy élő attenuált vakcinával oltottak be a kiindulási látogatást követő 14 napon belül, vagy a vizsgálat során tervezett vakcinázást.
22. Alanyok, akiknél a QTcF > 450 ms férfiaknál és > 470 ms nőknél a szűréskor.
23. Torsades de pointes kockázati tényezőinek kórtörténetében (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, hosszú QT-szindróma a családban).
24. A ciklosporinnal vagy az ST-0529 bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység.
25. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés története az első szűrővizsgálatot megelőző évben.
26. Azok az alanyok, akik jelenleg szoptatnak, terhesek vagy nem hajlandók a szoptatás megkezdését a vizsgálati gyógyszer utolsó adagjának beadása után legalább 90 napig elhalasztani.
27. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, és vizsgálati gyógyszert kapott a kiindulási vizit előtt 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb), vagy egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban.
28. Olyan alanyok, akik a Vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanok a vizsgálatba való bevonásra.