Estetrol voor de behandeling van matige tot ernstige vasomotorische symptomen bij postmenopauzale vrouwen (E4Comfort)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend en gedateerd schriftelijk toestemmingsformulier en eventuele vereiste privacytoestemming voorafgaand aan de start van een proefprocedure, nadat de aard van de proef is uitgelegd volgens de lokale wettelijke vereisten;
2. Vrouwen ≥ 40 tot ≤ 65 jaar bij randomisatie;
3. Voor proefpersonen die een hysterectomie hebben ondergaan: gedocumenteerde hysterectomie moet minimaal 6 weken voor aanvang van de screening hebben plaatsgevonden. Hysterectomie kan totaal of subtotaal zijn (d.w.z. de baarmoederhals is niet verwijderd).
4. Voor niet-gehysterectomiseerde personen: endometriumbiopsie genomen tijdens screening die geen abnormale resultaten onthult, d.w.z. aanwezigheid van hyperplasie (eenvoudig of complex, met of zonder atypie), aanwezigheid van carcinoom en aanwezigheid van ongeordende proliferatieve bevindingen. De screeningsbiopsie moet voldoende endometriumweefsel hebben voor de diagnose. Biopsieën zonder weefsel of met onvoldoende weefsel mogen één keer worden herhaald;

5. Op zoek naar behandeling voor verlichting van VMS geassocieerd met menopauze;

   1. Voor het onderdeel Werkzaamheidsonderzoek: ten minste 7 matig tot ernstig hinderlijke VMS per dag of ten minste 50 matig tot ernstig hinderlijke VMS per week in de laatste 7 opeenvolgende dagen tijdens de screeningperiode;
   2. Voor het onderdeel Veiligheidsstudie: minimaal 1 matige tot ernstige VMS per week;
6. Body mass index ≥ 18,0 kg/m² tot ≤ 38,0 kg/m²;
7. Een mammogram dat geen tekenen van significante ziekte vertoont, uitgevoerd tijdens de screening of binnen 9 maanden voorafgaand aan de start van de screening;

8. Postmenopauzale status gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Voor niet-gehysterectomiseerde proefpersonen:

      • Ten minste 12 maanden spontane amenorroe met serum follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 milli-Internationale eenheid (mIU)/ml (waarde verkregen na uitwassen van oestrogeen-/progestageenbevattende geneesmiddelen, zie uitsluitingscriteria 18 en 20);
      • of ten minste 6 maanden spontane amenorroe met serum FSH >40 mIE/ml en E2 <20 pg/ml (waarde verkregen na uitwassen van oestrogeen-/progestageenbevattende geneesmiddelen, zie uitsluitingscriteria 18 en 20);
      • of ten minste 6 weken postoperatieve bilaterale ovariëctomie;

   2. Voor proefpersonen met hysterectomie:

      • serum FSH >40 mIE/ml en E2 <20 pg/ml (waarden verkregen na uitwassen van oestrogeen/progestageenbevattend geneesmiddel zie uitsluitingscriteria 18 en 20);
      • of ten minste 6 weken postoperatieve bilaterale ovariëctomie;
9. Goede lichamelijke en geestelijke gezondheid, naar het oordeel van de onderzoeker op basis van medische voorgeschiedenis, lichamelijk en gynaecologisch onderzoek en klinische beoordelingen voorafgaand aan bezoek 1;
10. In staat om de protocolvereisten, instructies en in het protocol vermelde beperkingen te begrijpen en na te leven;
11. In staat en bereid om dagelijkse dagboeken en vragenlijsten in te vullen.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van maligniteit met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid indien diagnose meer dan 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek;
2. Alle klinisch significante bevindingen die door de onderzoeker zijn gevonden bij het borstonderzoek en/of op mammografie die verdacht zijn van borstmaligniteit en waarvoor aanvullend klinisch onderzoek nodig is om borstkanker uit te sluiten (eenvoudige cysten bevestigd door echografie zijn echter toegestaan);
3. Papanicolaou (PAP)-test met atypische plaveiselcellen onbepaalde significantie (ASC-US) of hoger (laaggradige intra-epitheliale laesie [LSIL], atypische plaveiselcellen - kan hooggradige plaveiselcel intra-epitheliale laesie [HSIL] [ASC-H], HSIL niet uitsluiten dysplastische of kwaadaardige cellen) bij subtotaal gehysterectomiseerde en niet-gehysterectomiseerde proefpersonen. Opmerking: ASC-US is toegestaan ​​als een reflex humaan papillomavirus (HPV)-test is uitgevoerd en negatief is voor oncogeen HPV met een hoog risico;

4. Voor niet-gehysterectomiseerde proefpersonen:

   1. Geschiedenis of aanwezigheid van baarmoederkanker, endometriumhyperplasie, ongeordende proliferatieve bevindingen;
   2. Aanwezigheid van endometriumpoliep;
   3. Niet-gediagnosticeerde vaginale bloedingen;
   4. Endometriale ablatie;
   5. Vergrote baarmoeder met myoma;
5. Systolische bloeddruk (BP) hoger dan 130 mmHg, diastolische bloeddruk hoger dan 80 mmHg tijdens screening;
6. Voorgeschiedenis van veneuze of arteriële trombo-embolische ziekte (bijv. oppervlakkige of diepe veneuze trombose, longembolie, beroerte, myocardinfarct, angina pectoris, enz.), of eerstegraads familiegeschiedenis van veneuze trombo-embolie (VTE);
7. Geschiedenis van bekende verworven congenitale coagulopathie of abnormale stollingsfactoren, waaronder bekende trombofilie;
8. Diabetes mellitus met slechte glykemische regulatie in de afgelopen 6 maanden, beoordeeld aan de hand van laboratoriumwaarden van nuchtere glucose buiten het normale bereik en geglyceerd hemoglobine boven 7%;
9. Dyslipoproteïnemie (LDL >190 mg/dL en triglyceriden >300 mg/dL);

10. Roken:

    1. Werkzaamheid Studiedeel: proefpersonen roken >5 sigaretten per dag of >2 pakjes per week;
    2. Veiligheid Studiedeel: proefpersonen roken >15 sigaretten per dag of >6 pakjes per week;
11. Aanwezigheid of geschiedenis van galblaasaandoeningen, tenzij cholecystectomie is uitgevoerd;
12. Systemische lupus erythematosus;
13. Elke malabsorptiestoornis, waaronder een maagomleidingsoperatie;
14. Voorgeschiedenis van acute leverziekte in de voorafgaande 12 maanden voor aanvang van de screening of aanwezigheid van chronische leverziekte [alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) >2 x bovengrens van normaal (ULN), bilirubine >1,5 ULN];
15. Chronische of huidige acute nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min);
16. Porfyrie;
17. Diagnose of behandeling van ernstige psychiatrische stoornis (bijv. schizofrenie, bipolaire stoornis, etc.) naar het oordeel van de onderzoeker

18. Gebruik van oestrogeen-/progestageenbevattende geneesmiddelen tot:

    1. 1 week voor aanvang screening voor vaginale niet-systemische hormonale producten (ringen, crèmes, gels);
    2. 4 weken voor aanvang van de screening op vaginale of transdermale oestrogeen- of oestrogeen-/progestageenproducten;
    3. 8 weken voor aanvang van de screening voor orale oestrogeen- en/of progestageenproducten en/of selectieve oestrogeenreceptormodulatortherapie;
    4. 8 weken voor aanvang van de screening voor intra-uteriene progestageentherapie;
    5. 3 maanden voordat de screening start voor progestageenimplantaten of injecteerbare medicamenteuze therapie met alleen oestrogeen;
    6. 6 maanden voordat de screening start voor oestrogeenpellettherapie of progestageen injecteerbare medicamenteuze therapie;

19. Gebruik van androgeen/dehydroepiandrosteron (DHEA)-bevattende geneesmiddelen:

    1. 8 weken voor aanvang van de screening op oraal, topicaal, vaginaal of transdermaal androgeen;
    2. 6 maanden voor aanvang screening voor implanteerbare of injecteerbare androgeentherapie;
20. Gebruik van fyto-oestrogenen of zilverkaars voor behandeling van VMS tot 2 weken voor aanvang screening;
21. Voor de vrouwen die deelnemen aan het onderdeel Werkzaamheidsonderzoek: gebruik van receptplichtige of vrij verkrijgbare producten die worden gebruikt voor de behandeling van VMS, bijv. antidepressiva: paroxetine, escitalopram, methyldopa, opioïde en clonidine tot 4 weken voor aanvang van screening, en venlafaxine en desvenlafaxine tot 3 maanden voor aanvang van de screening, en niet bereid zijn deze tijdens hun deelname aan de studie te stoppen;
22. Niet bereid om hormonale producten zoals beschreven in uitsluitingscriteria 18, 19 en 20 te stoppen tijdens hun deelname aan de studie;
23. Onvoldoende behandelde hyperthyreoïdie bij screening;
24. Voorgeschiedenis van of aanwezigheid van allergie/intolerantie voor het onderzoeksproduct of geneesmiddelen van deze klasse of een bestanddeel ervan, of voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker, deelname van de proefpersoon contra-indiceert;
25. Voor niet-gehysterectomiseerde proefpersonen: voorgeschiedenis of aanwezigheid van allergie voor pinda's;
26. Geschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik (inclusief marihuana, zelfs indien wettelijk toegestaan) of afhankelijkheid in de afgelopen 12 maanden vóór aanvang van de screening, zoals bepaald door de onderzoeker, op basis van gerapporteerde waarnemingen;
27. Sponsor of contractonderzoeksorganisatie (CRO) werknemers of werknemers onder direct toezicht van de Onderzoeker en/of direct betrokken bij het onderzoek;
28. Proefpersonen met bekende of vermoede voorgeschiedenis van een klinisch significante systemische ziekte, onstabiele medische aandoeningen, levensbedreigende ziekte of huidige maligniteiten die naar de mening van de onderzoeker een risico voor de proefpersoon zouden vormen;
29. Deelname aan een ander klinisch onderzoek naar een geneesmiddel binnen 1 maand (30 dagen) of een geneesmiddel in onderzoek ontvangen binnen de laatste 1 maand (30 dagen) vóór de start van de screening;
30. Wordt door de Onderzoeker om welke reden dan ook als ongeschikt beoordeeld.