Estetrol w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów naczynioruchowych u kobiet po menopauzie (E4Comfort)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i opatrzony datą pisemny formularz świadomej zgody oraz wszelkie wymagane upoważnienia do zachowania prywatności przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury próbnej, po wyjaśnieniu charakteru próby zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi;
2. kobiety w wieku od ≥ 40 do ≤ 65 lat w chwili randomizacji;
3. W przypadku pacjentek po histerektomii: udokumentowana histerektomia musi mieć miejsce co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych. Histerektomia może być całkowita lub częściowa (tzn. szyjka macicy nie została usunięta).
4. W przypadku pacjentek bez histerektomii: biopsja endometrium pobrana podczas badania przesiewowego, która nie wykazuje nieprawidłowych wyników, tj. obecności hiperplazji (prostej lub złożonej, z atypią lub bez), obecności raka i obecności nieuporządkowanych zmian proliferacyjnych. Biopsja przesiewowa powinna zawierać wystarczającą ilość tkanki endometrium do postawienia diagnozy. Biopsje bez tkanki lub z niewystarczającą ilością tkanki można powtórzyć jeden raz;

5. Poszukiwanie leczenia w celu złagodzenia VMS związanego z menopauzą;

   1. W przypadku części dotyczącej Badania skuteczności: co najmniej 7 uciążliwych VMS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego dziennie lub co najmniej 50 uciążliwych VMS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego tygodniowo w ciągu ostatnich 7 kolejnych dni w okresie badania przesiewowego;
   2. W przypadku części poświęconej badaniu bezpieczeństwa: co najmniej 1 umiarkowany do ciężkiego VMS tygodniowo;
6. wskaźnik masy ciała ≥ 18,0 kg/m² do ≤ 38,0 kg/m²;
7. Mammografia, która nie wykazuje oznak istotnej choroby, wykonana podczas badania przesiewowego lub w ciągu 9 miesięcy przed rozpoczęciem badania przesiewowego;

8. Stan pomenopauzalny zdefiniowany jako którykolwiek z poniższych:

   1. Dla pacjentek bez histerektomii:

      • Co najmniej 12-miesięczny samoistny brak miesiączki z hormonem folikulotropowym (FSH) w surowicy >40 milijednostek międzynarodowych (mIU)/ml (wartość uzyskana po wypłukaniu leków zawierających estrogen/progestagen, patrz kryteria wykluczenia 18 i 20);
      • lub co najmniej 6-miesięczny samoistny brak miesiączki z FSH w surowicy >40 mIU/ml i E2 <20 pg/ml (wartość uzyskana po wypłukaniu leków zawierających estrogen/progestagen, patrz kryteria wykluczenia 18 i 20);
      • lub co najmniej 6 tygodni po operacji obustronnej resekcji jajników;

   2. Dla pacjentek po histerektomii:

      • FSH w surowicy >40 mIU/ml i E2 <20 pg/ml (wartości uzyskane po wypłukaniu leku zawierającego estrogen/progestagen patrz kryteria wykluczenia 18 i 20);
      • lub co najmniej 6 tygodni po operacji obustronnej resekcji jajników;
9. Dobry stan zdrowia fizycznego i psychicznego, w ocenie Badacza na podstawie historii choroby, badania fizykalnego i ginekologicznego oraz oceny klinicznej przeprowadzonej przed Wizytą 1;
10. Potrafi zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu, instrukcji i ograniczeń określonych w protokole;
11. Zdolny i chętny do wypełniania dzienników próbnych i kwestionariuszy.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia choroby nowotworowej z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, jeśli została zdiagnozowana wcześniej niż 1 rok przed wizytą przesiewową;
2. Wszelkie istotne klinicznie zmiany stwierdzone przez Badacza w badaniu piersi i/lub mammografii podejrzane o złośliwość piersi, które wymagałyby dodatkowych badań klinicznych w celu wykluczenia raka piersi (dopuszczalne są jednak proste torbiele potwierdzone ultrasonograficznie);
3. Test Papanicolaou (PAP) z atypowymi komórkami płaskonabłonkowymi o nieokreślonym znaczeniu (ASC-US) lub wyższym (zmiany śródnabłonkowe niskiego stopnia [LSIL], atypowe komórki płaskonabłonkowe - nie można wykluczyć śródnabłonkowych zmian płaskonabłonkowych wysokiego stopnia [HSIL] [ASC-H], HSIL komórki dysplastyczne lub złośliwe) u pacjentek po subcałkowitej histerektomii i bez histerektomii. Uwaga: ASC-US jest dozwolone, jeśli wykonano badanie odruchowego wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) i jest ono ujemne w kierunku onkogenu HPV wysokiego ryzyka;

4. Dla pacjentek bez histerektomii:

   1. Historia lub obecność raka macicy, rozrost endometrium, zaburzenia proliferacji;
   2. Obecność polipa endometrium;
   3. Niezdiagnozowane krwawienie z pochwy;
   4. Ablacja endometrium;
   5. Powiększona macica z mięśniakiem;
5. Skurczowe ciśnienie krwi (BP) wyższe niż 130 mmHg, rozkurczowe BP wyższe niż 80 mmHg podczas badania przesiewowego;
6. Historia żylnej lub tętniczej choroby zakrzepowo-zatorowej (np. zakrzepica żył powierzchownych lub głębokich, zatorowość płucna, udar, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna itp.) lub wywiad rodzinny pierwszego stopnia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ);
7. Historia znanej nabytej wrodzonej koagulopatii lub nieprawidłowych czynników krzepnięcia, w tym znanych trombofilii;
8. Cukrzyca ze słabą kontrolą glikemii w ciągu ostatnich 6 miesięcy, stwierdzona laboratoryjnie wartościami glukozy na czczo poza normami i hemoglobiną glikowaną powyżej 7%;
9. dyslipoproteinemia (LDL >190 mg/dl i trójglicerydy >300 mg/dl);

10. Palenie:

    1. Skuteczność Część badawcza: osoby palące >5 papierosów dziennie lub >2 paczki tygodniowo;
    2. Bezpieczeństwo Część badawcza: osoby palące >15 papierosów dziennie lub >6 paczek tygodniowo;
11. Obecność lub historia choroby pęcherzyka żółciowego, chyba że wykonano cholecystektomię;
12. toczeń rumieniowaty układowy;
13. Wszelkie zaburzenia wchłaniania, w tym operacja bajpasu żołądka;
14. Historia ostrej choroby wątroby w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych lub obecność przewlekłej choroby wątroby [transaminaza alaninowa (ALT) lub transaminaza asparaginianowa (AST) >2 x górna granica normy (GGN), bilirubina >1,5 GGN];
15. Przewlekła lub aktualna ostra niewydolność nerek (szacowana szybkość przesączania kłębuszkowego <60 ml/min);
16. porfiria;
17. Rozpoznanie lub leczenie poważnych zaburzeń psychicznych (np. schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej itp.) w ocenie Badacza

18. Stosowanie leków zawierających estrogen/progestagen do:

    1. 1 tydzień przed rozpoczęciem badań przesiewowych na dopochwowe nieustrojowe produkty hormonalne (krążki, kremy, żele);
    2. 4 tygodnie przed rozpoczęciem badań przesiewowych w kierunku dopochwowych lub przezskórnych produktów zawierających estrogen lub estrogen/progestagen;
    3. 8 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych pod kątem doustnych produktów zawierających estrogen i/lub progestagen i/lub terapii selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego;
    4. 8 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych do wewnątrzmacicznej terapii progestagenowej;
    5. 3 miesiące przed rozpoczęciem badań przesiewowych pod kątem implantów progestagenowych lub terapii lekami w postaci iniekcji z samym estrogenem;
    6. 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych pod kątem terapii estrogenowej w postaci peletek lub terapii progestagenowej w formie iniekcji;

19. Stosowanie leków zawierających androgen/dehydroepiandrosteron (DHEA):

    1. 8 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych pod kątem androgenów doustnych, miejscowych, dopochwowych lub przezskórnych;
    2. 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych pod kątem wszczepialnej lub wstrzykiwanej terapii androgenowej;
20. Stosowanie fitoestrogenów lub pluskwicy czarnej w leczeniu VMS do 2 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
21. Dla kobiet uczestniczących w części Badanie skuteczności: stosowanie leków na receptę lub dostępnych bez recepty stosowanych w leczeniu VMS, np. leków przeciwdepresyjnych: paroksetyny, escitalopramu, metyldopy, opioidu i klonidyny do 4 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych oraz wenlafaksyny i deswenlafaksyny do 3 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych i niechęci do ich zaprzestania podczas udziału w badaniu;
22. Brak chęci zaprzestania stosowania jakichkolwiek produktów hormonalnych opisanych w kryteriach wykluczenia 18, 19 i 20 podczas ich udziału w badaniu;
23. Nieodpowiednio leczona nadczynność tarczycy w badaniu przesiewowym;
24. Historia lub obecność alergii/nietolerancji na badany produkt lub leki tej klasy lub jakikolwiek ich składnik, lub historia leku lub innej alergii, która w opinii Badacza jest przeciwwskazaniem do udziału uczestnika;
25. Dla osób bez histerektomii: historia lub obecność alergii na orzeszki ziemne;
26. Historia nadużywania alkoholu lub substancji odurzających (w tym marihuany, nawet jeśli jest to prawnie dozwolone) lub uzależnienia w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania przesiewowego, zgodnie z ustaleniami Badacza na podstawie zgłoszonych obserwacji;
27. Pracownicy sponsora lub kontraktowej organizacji badawczej (CRO) lub pracownicy pod bezpośrednim nadzorem Badacza i/lub bezpośrednio zaangażowani w badanie;
28. Osoby ze stwierdzoną lub podejrzewaną historią klinicznie istotnej choroby ogólnoustrojowej, niestabilnymi zaburzeniami medycznymi, chorobą zagrażającą życiu lub aktualnymi nowotworami złośliwymi, które w opinii Badacza mogłyby stanowić zagrożenie dla osoby badanej;
29. Udział w innym badaniu klinicznym badanego leku w ciągu 1 miesiąca (30 dni) lub otrzymanie badanego leku w ciągu ostatniego 1 miesiąca (30 dni) przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
30. Została uznana przez Badacza za nieodpowiednią z jakiegokolwiek powodu.