Varénicline et bupropion pour les troubles liés à la consommation d'alcool
Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur l'efficacité de la varénicline et du bupropion en association et seuls, pour le traitement des troubles liés à la consommation d'alcool
L'étude COMB est un essai multicentrique randomisé en double aveugle contre placebo en Suède sur l'efficacité de la varénicline et du bupropion, en association et seuls, pour le traitement des troubles liés à l'usage d'alcool (AUD).
Présentation de la conception de l'étude : Un essai clinique multicentrique de 13 semaines (91 jours) avec quatre groupes parallèles. 95 sujets par bras de traitement seront randomisés dans l'étude. 380 sujets avec AUD seront randomisés au total.
Aperçu de l'étude
Statut
Description détaillée
La varénicline (Champix®) et le bupropion (Zyban®, brevet expiré) sont approuvés et commercialisés en Europe et aux États-Unis pour l'arrêt du tabac dans les troubles liés à l'usage de la nicotine et pour le traitement de la dépression majeure (bupropion). Il existe des preuves cliniques d'un effet additif de l'association médicamenteuse de la varénicline et du bupropion sur le sevrage tabagique. Il a été démontré dans deux ECR que la varénicline réduit également la consommation d'alcool chez les sujets atteints de TUA. On suppose que le bupropion renforcera l'effet de la varénicline et que l'ampleur de l'effet combiné sera supérieure à celle des thérapies approuvées pour le TUA. Comme critère d'évaluation de l'efficacité, l'essai utilise le biomarqueur spécifique de l'alcool pour la consommation d'alcool, le phosphatidyléthanol dans le sang (B-PEth). Le résultat sera également mesuré par la consommation d'alcool autodéclarée, la mesure d'effet standard dans les essais AUD. Il s'agira du premier essai utilisant le biomarqueur B-PEth comme variable de résultat principale. L'utilisation d'un marqueur objectif spécifique devrait augmenter les chances de détecter les effets du traitement.
Phase de développement : II Nombre de sujets randomisés : 380 sujets avec AUD. 95 sujets par bras de traitement seront randomisés dans l'étude.
Nombre de sites : Environ 5 sites d'étude en Suède
Médicaments expérimentaux, posologies et administration :
Il y aura deux kits d'étude distincts pour IMP 1 et IMP 2
Médicament expérimental 1 (IMP1) : Varénicline 1 mg x 2 p.o. du quotidien. La formulation pharmaceutique sera des comprimés encapsulés à usage oral. La varénicline sera augmentée de 0,5 à 2 mg par jour pendant la première semaine.
Médicament expérimental 2 (IMP 2) : Bupropion LP 150 mg x 2 p.o. du quotidien. La formulation pharmaceutique sera des comprimés encapsulés à libération prolongée (SR) à usage oral. Le bupropion sera augmenté de 150 à 300 mg par jour pendant la première semaine.
IMP 1 et IMP 2 sont distribués à 7 reprises : Jour 0, Jour 7, Jour 21, Jour 35, Jour 49, Jour 63 et Jour 77. Les doses et la voie d'administration de la varénicline et du bupropion sont celles approuvées et recommandées en tant que formulations orales pour le sevrage tabagique.
L'essai comprend 9 visites d'étude sur 91 jours : visite de dépistage, jour 0, jour 7, jour 21, jour 35, jour 49, jour 63, jour 77 et jour 91. La randomisation est effectuée selon la randomisation par blocs et les sujets éligibles sont randomisés dans l'un des bras d'intervention décrits ci-dessous.
L'étude sera réalisée conformément au protocole d'étude, avec la dernière version de la Déclaration d'Helsinki, conformément aux principes GCP (ICH-GCP E6-R2), et aux exigences réglementaires applicables en Suède. L'étude est approuvée par l'autorité compétente (l'Agence suédoise des produits médicaux) et le comité Etics. Le procès est supervisé par un observateur indépendant selon les principes GCP.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Gothenburg, Suède
- Beroendekliniken, Sahlgrenska University Hospital, Västra Götalandsregionen
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Region Skåne
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Malmö, Region Skåne, Suède
- Beroendecentrum Malmö
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Region Östergötland
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Linköping, Region Östergötland, Suède
- Linköping University Hospital
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Stockholms Läns Sjukvårdområde
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Stockholm, Stockholms Läns Sjukvårdområde, Suède
- Stockholm Centre for Dependency Disorders,
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé
- Taux d'alcoolémie en dessous
- 25-70 ans au moment du dépistage
- AUD modéré et sévère selon le DSM-V (répondant à ≥4 critères sur 11)
- Taux de B-PEth ≥ 0,5 µmol/L lors de la visite de dépistage (visite 1)
- Consommation élevée et continue d'alcool au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage, définie par au moins 2 HDD par semaine au cours d'une semaine type
- Numéro de téléphone disponible pour le contact
- Savoir parler et écrire en suédois
Critère d'exclusion:
- Abstinence totale entre le dépistage et la visite de randomisation
- Traitement du sevrage alcoolique dans les 30 jours suivant le début de l'étude
- Traitement pharmacologique dans les 3 mois suivant le début de l'étude et pendant la période d'étude pouvant affecter la consommation d'alcool, y compris, mais sans s'y limiter, la varénicline, le bupropion, le disulfirame, l'acamprosate, la naltrexone, le nalméfène, le baclofène, le topiramate, l'ondansétron, la mirtazapine, le méthylphénidate, la dexamphétamine, l'atomoxétine , prégabaline, buprénorphine et méthadone
- Traitement non pharmacologique dans les 3 mois suivant le début de l'étude et pendant la période d'étude pouvant affecter la consommation d'alcool
- Utilisation continue actuelle d'antidépresseurs, d'analgésiques opioïdes, de benzodiazépines, de zopiclone, de zolpidem, d'hydroxyzine, d'alimémazine, de propiomazine ou d'autres sédatifs. (L'utilisation sporadique de ces composés est acceptée.)
- Tout médicament concomitant pouvant affecter les résultats de l'essai ou considéré comme compromettant la sécurité des participants à l'essai. (Voir les RCP pour les interactions possibles.)
- Valeurs hépatiques de laboratoire > 3 fois la limite supérieure de la plage normale, clairance de la créatinine
- Tension artérielle ≥180/110 au dépistage
- Grossesse, allaitement et pour les femmes préménopausées, n'utilisant pas l'une des méthodes contraceptives contraceptif oral, dispositif contraceptif intra-utérin (cuivre ou hormonal) ou inplantation sous-cutanée.
- Diabète sucré de type 1 et diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement à l'insuline
- Tout trouble ou état psychiatrique ou somatique actuel pouvant affecter les évaluations ou compromettre la sécurité du participant pendant l'essai
- ASRS- v1.1, partie A score ≥4 dans la section de coupure marquée
- Score MADRS ≥ 20
- Dépression actuelle qui n'est pas légère (la dépression légère est acceptée)
- Suicidalité
- Consommation actuelle de drogues illicites basée sur le test de toxicité urinaire et le DUDIT
- Antécédents de delirium tremens ou de convulsions induites par l'abstinence dans les 5 ans suivant le début de l'étude
- Épilepsie ou convulsions autres qu'induites par l'alcool, à vie
- Troubles du sommeil sévères
- Besoin de désintoxication alcoolique
- Conditions de vie non appropriées pour répondre aux exigences des études
- Utilisation de plantes médicinales/thé et suppléments susceptibles d'affecter les résultats ou l'innocuité
- Randomisation antérieure dans cet essai ou participation à un autre essai dans les 3 mois suivant l'inscription à cet essai.
- Facteurs supplémentaires qui rendent le participant incapable de terminer l'étude, à en juger par l'investigateur
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1) Varénicline + Bupropion
Médicament expérimental (IMP) 1 : Varénicline 0,5 mg et 1,0 mg et Médicament expérimental (IMP) 2 : Bupropion LP 150 mg
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Gélules à usage oral
Autres noms:
Gélules à usage oral
Autres noms:
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Expérimental: 2) Varénicline + Placebo pour Bupropion
Médicament expérimental (IMP) 1 : Varénicline 0,5 mg et 1,0 mg et capsule placebo pour IMP 2 (bupropion)
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Gélules à usage oral
Autres noms:
Gélules à usage oral
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Expérimental: 3) Bupropion + Placebo pour la varénicline
Médicament expérimental (IMP) 2 : Bupropion LP 150 mg et Placebo gélule pour IMP 1 (varénicline)
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Gélules à usage oral
Autres noms:
Gélules à usage oral
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Comparateur placebo: 4) Placebo pour la varénicline + Placebo pour le bupropion
Capsule placebo pour IMP 1 (varénicline) et capsule placebo pour IMP 2 (bupropion)
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Gélules à usage oral
Gélules à usage oral
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Consommation d'alcool mesurée par le phosphatidyléthanol (PEth) dans le sang
Délai: PEth est calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (jour 21-jour 77) par rapport à la valeur de référence (= valeur de la visite de dépistage)
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B-PEth : Marqueur objectif de la consommation d'alcool mesuré dans le sang, mesuré à chaque visite d'étude.
Analysé comme la réduction moyenne de PEth par bras de traitement, mITT.
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PEth est calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (jour 21-jour 77) par rapport à la valeur de référence (= valeur de la visite de dépistage)
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Consommation d'alcool mesurée par les jours de forte consommation d'alcool (HDD)
Délai: Le nombre de HDD sur 14 jours est défini comme une moyenne sur la période de traitement actif à l'état d'équilibre de 8 semaines (jour 21-jour 77). ( D21-D77)/4 afin d'obtenir une mesure sur une période de 14 jours.
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Le disque dur est obtenu par la procédure Time Line Follow Back, définie comme ≥70 grammes pour les hommes et ≥56 grammes pour les femmes selon les directives de la FDA.
Analysé comme la réduction moyenne de la part de disque dur par bras de traitement, pour le mITT
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Le nombre de HDD sur 14 jours est défini comme une moyenne sur la période de traitement actif à l'état d'équilibre de 8 semaines (jour 21-jour 77). ( D21-D77)/4 afin d'obtenir une mesure sur une période de 14 jours.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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CDT
Délai: Le CDT est calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (Jour 21-Jour 77) par rapport à la ligne de base (= valeur de la visite de dépistage)
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Le marqueur alcoolique indirect de la transferrine déficiente en glucides
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Le CDT est calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (Jour 21-Jour 77) par rapport à la ligne de base (= valeur de la visite de dépistage)
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GGT
Délai: GGT calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (Jour 21-Jour 77) par rapport à la ligne de base (= valeur de la visite de dépistage)
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Le marqueur alcool indirect gamma glutamyl transférase
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GGT calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (Jour 21-Jour 77) par rapport à la ligne de base (= valeur de la visite de dépistage)
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Test d'identification de la consommation d'alcool
Délai: Différence moyenne entre le score total obtenu au départ et la visite 1
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Score total du test d'identification de la consommation d'alcool
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Différence moyenne entre le score total obtenu au départ et la visite 1
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Besoin d'alcool autodéclaré
Délai: Plage d'échelle : 0-100 mm. Valeur minimale : 0 = Pas de fringale. Valeur maximale : 100 Maximum= Craving très fort. L'état de manque est calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (Jour 21-Jour 77) par rapport à la ligne de base (= valeur de la visite de dépistage)
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Besoin d'alcool tel que mesuré par une échelle visuelle analogique (EVA)
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Plage d'échelle : 0-100 mm. Valeur minimale : 0 = Pas de fringale. Valeur maximale : 100 Maximum= Craving très fort. L'état de manque est calculé comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (Jour 21-Jour 77) par rapport à la ligne de base (= valeur de la visite de dépistage)
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L'échelle de l'expérience temporelle du plaisir (TEPS)
Délai: Intervalle de 77 jours. Différence moyenne entre le score total à l'échelle évalué au jour 0 et au jour 77
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Une échelle en 17 items avec des composantes anticipatoires et consommatoires de l'expérience du plaisir.
L'échelle est utilisée comme proxy pour évaluer un état hypodopaminergique.
Pire résultat : un score inférieur indique une faible expérience de plaisir (= proxy pour l'état hypodopaminergique).
Meilleur résultat : un score élevé indique une expérience de plaisir élevée.
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Intervalle de 77 jours. Différence moyenne entre le score total à l'échelle évalué au jour 0 et au jour 77
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Consommation d'alcool autodéclarée mesurée par un suivi chronologique
Délai: La CDT est calculée comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (jour 21-jour 77) par rapport à la valeur de référence (= valeur de la visite de dépistage)
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Moyenne de grammes d'alcool par jour
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La CDT est calculée comme la valeur moyenne sur la période d'état d'équilibre actif (jour 21-jour 77) par rapport à la valeur de référence (= valeur de la visite de dépistage)
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Consommation de nicotine
Délai: Intervalle de 77 jours. Différence moyenne entre la concentration de cotinine évaluée au jour 0 et au jour 77
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Consommation de nicotine mesurée par le marqueur nicotinique salivaire cotinine dans la salive
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Intervalle de 77 jours. Différence moyenne entre la concentration de cotinine évaluée au jour 0 et au jour 77
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Le test de performance continue + test d'activité
Délai: Intervalle de 77 jours. Différence moyenne entre la mesure des résultats évaluée au jour o et au jour 7.
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Un outil neuropsychiatrique abordant l'inattention, l'impulsivité et l'activité
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Intervalle de 77 jours. Différence moyenne entre la mesure des résultats évaluée au jour o et au jour 7.
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Concentration plasmatique de varénicline (ng/ml)
Délai: Intervalle de 14 jours. Obtenu deux fois, au jour 21 et au jour 49 pendant l'état d'équilibre de l'IMP. Corrélation entre la concentration plasmatique de varénicline et les mesures de résultats décrites ci-dessus
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Concentration moyenne des valeurs obtenues à la visite 4 et à la visite 6
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Intervalle de 14 jours. Obtenu deux fois, au jour 21 et au jour 49 pendant l'état d'équilibre de l'IMP. Corrélation entre la concentration plasmatique de varénicline et les mesures de résultats décrites ci-dessus
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Concentration plasmatique de bupropion (ng/ml)
Délai: Intervalle de 14 jours. Obtenu deux fois, au jour 21 et au jour 49 pendant l'état d'équilibre de l'IMP. Corrélation entre la concentration plasmatique de bupropion et les mesures de résultats décrites ci-dessus
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Concentration moyenne des valeurs obtenues à la visite 4 et à la visite 6
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Intervalle de 14 jours. Obtenu deux fois, au jour 21 et au jour 49 pendant l'état d'équilibre de l'IMP. Corrélation entre la concentration plasmatique de bupropion et les mesures de résultats décrites ci-dessus
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Bo Söderpalm, Prof, MD, Sahlgrenska University Hospital, Västra Götaland
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Les troubles mentaux
- Troubles induits chimiquement
- Comportement de consommation
- Troubles liés à l'alcool
- Troubles liés à une substance
- Boire de l'alcool
- Alcoolisme
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents cholinergiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Médicaments psychotropes
- Inhibiteurs de l'absorption des neurotransmetteurs
- Modulateurs de transport membranaire
- Agents antidépresseurs
- Agents dopaminergiques
- Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P-450
- Agonistes nicotiniques
- Agonistes cholinergiques
- Agents antidépresseurs, deuxième génération
- Inhibiteurs du cytochrome P-450 CYP2D6
- Inhibiteurs de l'absorption de la dopamine
- Bupropion
- Varénicline
Autres numéros d'identification d'étude
- COMB-BO8
- 2018-000048-24 (Numéro EudraCT)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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