Surveillance continue de la glycémie et oxygénation cérébrale chez les prématurés (Glucolight)

Contexte - L'hypoglycémie est un événement très fréquent au cours de la première semaine de vie, elle affecte jusqu'à 15 % des nouveau-nés à terme et elle est plus fréquente chez les prématurés et les nourrissons présentant un retard de croissance intra-utérine (restriction de croissance intra-utérine avec un poids de naissance <10e centile).

Les événements hypoglycémiques répétés et prolongés sont associés à des troubles du développement neurologique chez les prématurés et doivent être diagnostiqués et traités rapidement (Tam EWY et al, J Pediatrics 2012 ; Duvanel et al, J Ped 1999 ; Lucas et al BMJ ; 1988 ; Filam PM et al , J Pediatr 2006).

Malheureusement, la prise en charge des hypo/hyperglycémies dans ces groupes est encore controversée en raison du manque d'évaluations de l'efficacité du système de surveillance continue du glucose (CGMS) dans les unités de soins intensifs néonatals.

Néanmoins, des études récentes indiquent que le CGMS est fiable et peut identifier un nombre important d'hypoglycémies (<40mg/dl, durée> 30 minutes) qui ne pourraient pas être reconnues par le suivi glycémique traditionnel (Pertierra Cortada et al, J Ped 2014; Beardsall et al , Arch Dis Child Fetal&Neonatal Ed 2013).

La fiabilité des données fournies par le CGMS a été soulignée par Beardsall et ses collègues (Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal & Neonatal Ed 2013) sur une population de nouveau-nés avec un poids moyen à la naissance de 1007 gr (SD 0,27) et un âge gestationnel de 28,36 SG (SD 2,26), l'étude a montré une corrélation élevée (0,94) entre les données de surveillance capillaire (traditionnelles) et les données fournies par le CGMS.

Cependant, les effets de ces approches basées sur le CGMS sur le développement neurologique à court et à long terme sont encore méconnus, de même que l'impact réel de ces variations glycémiques et du maintien de l'euglycémie sur l'hémodynamique cérébrale.

En effet, tout traitement proposé à cette population fragile doit avoir pour but ultime l'amélioration de son développement neuro-cognitif pour être considéré comme efficace et utile.

Objectif - L'étude que les enquêteurs vont mener vise à évaluer si la CGM, en tant que moteur des décisions thérapeutiques chez les nouveau-nés prématurés (poids de naissance ≤ 1500 g, âge gestationnel ≤ 32 semaines) au cours de la première semaine de vie, peut être en mesure d'améliorer à la fois -développement neurologique à long terme et à long terme.

Conception de l'étude - Essai contrôlé randomisé

• Patients : nouveau-nés avec AG ≤ 32 semaines et/ou poids corporel ≤ 1 500 g. Ils seront inscrits dans les 48 premières heures de vie
• Groupe d'intervention : CGM sans insu + Algorithme dérivé intégratif proportionnel (PID) pour un apport quotidien adéquat en glucose
• Groupe témoin : CGM en aveugle avec un apport quotidien en glucose adapté en fonction de l'ASG (= 2 glycémies/jour) en utilisant les apports standard de soins (ESPGHAN)
• Critère de jugement principal : évaluer si l'utilisation du CGMS (système de surveillance continue de la glycémie) associée à un algorithme de perfusion de glucose réduit le nombre d'événements hypoglycémiques significatifs sur le plan hémodynamique au cours de la première semaine de vie

Mathématiques et méthodes - Le capteur de glucose en continu (Medtronic Guardian) sera appliqué dans les 48 heures suivant la naissance à la population étudiée sur le côté latéral de la cuisse, après le recueil du consentement des parents.

Tous les patients seront randomisés dans le groupe en aveugle ou non avant l'application du CGM. La randomisation sera effectuée à l'aide d'une liste de randomisation générée électroniquement.

La tomographie optique diffuse (DOT) dans le proche infrarouge sera utilisée pour la surveillance du cerveau. L'instrumentation se compose de :

• Un bouchon, similaire à celui que nous avons déjà créé et utilisé dans une étude pilote dans cette population (Galderisi et al., Neurophotonics 2016)
• Fibres optiques, connectées à l'instrumentation et insérées dans des trous spécifiques pour les optodes placées dans le capuchon
• Un dispositif externe contenant des lasers et des détecteurs, contrôlé par un ordinateur personnel portable

Groupe aveugle : ils porteront le CGM pendant 5 jours, les alarmes et le moniteur CGM seront éteints. La quantité quotidienne de glucides sera décidée en fonction des tests de glycémie (au moins 2 par jour).

Groupe sans insu (groupe d'intervention/ouvert CGM) : ils porteront le CGM pendant 5 jours, les alarmes du CGM seront activées. L'apport quotidien en glucides sera adapté en fonction des données CGM. En cas d'hypoglycémie rapportée (<47 mg/dl), les données seront confirmées par un prélèvement sanguin capillaire/cathéter et elles seront traitées avec du gel de dextrose à 40 % (200 mg/kg) ou une solution de glucose à 10 % à 2 mg/kg.

L'ajustement du glucose pour les valeurs hors de la plage glycémique étroite cible (72-144 mg/dL) sera décidé selon l'algorithme PID et effectué toutes les 3 heures comme suggéré par l'algorithme.

Numérosité : le nombre estimé est de 60 patients. (30 par bras)

Motifs d'interruption de l'étude : complication locale et/ou systémique due à l'application du dispositif, transfert du patient vers un autre centre de soins, retrait du consentement, décès, dysfonctionnement du dispositif. Les raisons de l'interruption du suivi seront précisées dans le rapport final.

Analyse des risques et bénéfices - Le CGM ouvert devrait diminuer la durée et le nombre d'épisodes hypoglycémiques. La détection précoce des événements hypoglycémiques aide à réduire leur fréquence, tandis que l'adaptation de l'apport en glucides sur la base des données CGM empêchera de nouveaux épisodes hypoglycémiques pendant la période d'observation.

De plus, ce dispositif permet de réduire le nombre de prélèvements sanguins dans le groupe U-CGM, réduisant ainsi une procédure douloureuse (piqûre au talon) et potentiellement dangereuse (prélèvement par cathéter).

Même si le risque de réaction locale est envisageable, il n'a jamais été décrit dans les études menées chez le nouveau-né. Si une réaction locale se produit, le dispositif sera retiré et l'essai prendra fin pour le patient.

Perspective et limites - Bien que l'utilisation du CGMS chez les prématurés soit bien décrite, son efficacité pour améliorer le développement neurologique à court et à long terme n'a jamais été établie, de même que le lien entre les variations glycémiques et l'activité cérébrale dans cette population. Ce n'est qu'en atteignant cet objectif que l'efficacité et l'utilité réelles du CGMS dans cette population seront claires.

L'étude a été conçue comme un projet de recherche à but non lucratif par les chercheurs principaux et les collaborateurs de l'unité de soins intensifs néonatals de l'Université de Padoue.

Évaluation intermédiaire : après l'inscription de 20 participants ; une évaluation intermédiaire ultérieure a été planifiée tous les 20 participants inscrits. L'étude sera interrompue si > 10 % de différence dans le résultat principal.

Financement : Bourse STARS de l'Université de Padoue (Italie) ; Fondation Penta ; CARIPARO