Monitoraggio continuo del glucosio e ossigenazione cerebrale nei neonati pretermine (Glucolight)

Contesto - L'ipoglicemia è un evento molto comune durante la prima settimana di vita, colpisce fino al 15% dei neonati a termine ed è più frequente nei pretermine e nei neonati IUGR (Intrauterine Growth Restriction con peso alla nascita <10° percentile).

Eventi ipoglicemici ripetuti e prolungati sono associati a esiti alterati dello sviluppo neurologico nei neonati prematuri e dovrebbero essere diagnosticati e trattati tempestivamente (Tam EWY et al, J Pediatrics 2012; Duvanel et al, J Ped 1999; Lucas et al BMJ; 1988; Filam PM et al , JPediatr 2006).

Sfortunatamente, la gestione delle ipo/iperglicemie in questi gruppi è ancora controversa a causa della mancanza di valutazioni di efficacia del sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) nelle unità intensive di terapia neonatale.

Tuttavia, studi recenti indicano che il CGMS è affidabile e può identificare un numero significativo di ipoglicemie (<40mg/dl, durata > 30 minuti) che non potrebbero essere riconosciute attraverso il monitoraggio glicemico tradizionale (Pertierra Cortada et al, J Ped 2014; Beardsall et al , Arch Dis Child Fetal&Neonatal Ed 2013).

L'attendibilità dei dati forniti dal CGMS è stata evidenziata da Beardsall e colleghi (Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal & Neonatal Ed 2013) su una popolazione di neonati con un peso medio alla nascita di 1007 gr (SD 0.27) e un'età gestazionale di 28.36 SG (SD 2.26), lo studio ha mostrato un'elevata correlazione (0.94) tra i dati del monitoraggio capillare (tradizionale) ei dati forniti dal CGMS.

Tuttavia, gli effetti di questi approcci basati su CGMS sullo sviluppo neurologico a breve e lungo termine sono ancora sconosciuti, così come il reale impatto di queste variazioni glicemiche e del mantenimento dell'euglicemia sull'emodinamica cerebrale.

Infatti, ogni trattamento proposto in questa fragile popolazione deve avere, come fine ultimo, il miglioramento del suo sviluppo neuro-cognitivo per essere considerato efficace e utile.

Scopo - Lo studio che gli Investigatori stanno per condurre è finalizzato a valutare se il CGM, come driver delle decisioni terapeutiche nei neonati pretermine (peso alla nascita ≤1500g, età gestazionale ≤32 settimane) durante la prima settimana di vita, possa essere in grado di migliorare sia la breve neurosviluppo a lungo termine e a lungo termine.

Disegno dello studio - Studio controllato randomizzato

• Pazienti: neonati con GA ≤32 settimane e/o peso corporeo ≤ 1500 g. Saranno iscritti entro le prime 48 ore di vita
• Gruppo di intervento: CGM non in cieco + algoritmo proporzionale integrativo derivato (PID) per un'adeguata assunzione giornaliera di glucosio
• Gruppo di controllo: CGM in cieco con assunzione giornaliera di glucosio adeguata in base all'SMBG (=2 glicemia/giorno) utilizzando assunzioni standard di cura (ESPGHAN)
• Outcome primario: valutare se l'uso del CGMS (sistema di monitoraggio continuo del glucosio) combinato con un algoritmo per l'infusione di glucosio riduce il numero di eventi ipoglicemici emodinamicamente significativi durante la prima settimana di vita

Materiali e Metodi - Il sensore continuo di glucosio (Medtronic tutore) verrà applicato entro 48 ore dalla nascita alla popolazione in studio sul lato laterale della coscia, dopo la raccolta del consenso dei genitori.

Tutti i pazienti saranno randomizzati al gruppo in cieco o non in cieco prima dell'applicazione del CGM. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un elenco di randomizzazione generato elettronicamente.

La tomografia ottica diffusa nel vicino infrarosso (DOT) verrà utilizzata per il monitoraggio del cervello. La strumentazione è composta da:

• Un cappuccio, simile a quello che abbiamo già creato e utilizzato in uno studio pilota in questa popolazione (Galderisi et al., Neurophotonics 2016)
• Fibre ottiche, collegate alla strumentazione e inserite in appositi fori per optodi posti nel cappuccio
• Un dispositivo esterno contenente laser e rilevatori, controllato da un personal computer portatile

Gruppo cieco: indosseranno CGM per 5 giorni, gli allarmi e il monitor CGM saranno spenti. La quantità giornaliera di carboidrati verrà decisa in base ai test della glicemia (almeno 2 al giorno).

Gruppo non cieco (gruppo intervento/aperto CGM): indosseranno CGM per 5 giorni, gli allarmi di CGM saranno attivati. L'assunzione giornaliera di carboidrati sarà adattata in base ai dati CGM. In caso di ipoglicemia segnalata (<47 mg/dl), i dati saranno confermati dal prelievo di sangue capillare/catetere e sarà trattato con Destrosio 40% gel (200 mg/kg) o 2 mg/kg di soluzione glucosata al 10%.

L'aggiustamento del glucosio per valori al di fuori dell'intervallo glicemico ristretto target (72-144 mg/dL) sarà deciso in base all'algoritmo PID ed eseguito ogni 3 ore come suggerito dall'algoritmo.

Numerosità: la numerosità stimata è di 60 pazienti. (30 per braccio)

Motivi di interruzione dello studio: complicanze locali e/o sistemiche dovute all'applicazione del dispositivo, trasferimento del paziente ad altro centro di cura, revoca del consenso, decesso, malfunzionamento del dispositivo. I motivi dell'interruzione del monitoraggio saranno specificati nella relazione finale.

Analisi dei rischi e dei benefici - Si prevede che il CGM aperto riduca la durata e il numero di episodi ipoglicemici. La diagnosi precoce degli eventi ipoglicemici aiuta a ridurne la frequenza, mentre l'adattamento dell'assunzione di carboidrati sulla base dei dati CGM preverrà ulteriori episodi ipoglicemici durante il periodo di osservazione.

Inoltre, questo dispositivo consente di ridurre il numero di prelievi di sangue nel gruppo U-CGM, riducendo una procedura dolorosa (bastone del tallone) e potenzialmente pericolosa (prelievo con catetere).

Anche se il rischio di reazione locale è ipotizzabile, non è mai stato descritto negli studi condotti sui neonati. Se si verifica una reazione locale, il dispositivo verrà rimosso e la sperimentazione terminerà per il paziente.

Prospettiva e limiti - Sebbene l'uso del CGMS nei neonati pretermine sia stato ben descritto, la sua efficacia nel migliorare lo sviluppo neurologico a breve e lungo termine non è mai stata stabilita, così come la connessione tra variazioni glicemiche e attività cerebrale in questa popolazione. Solo raggiungendo questo obiettivo sarà chiara la reale efficacia e utilità del CGMS in questa popolazione.

Lo studio è stato concepito come progetto di ricerca no-profit dai Principal Investigators and Collaborators dell'Unità di Terapia Intensiva Neonatale dell'Università di Padova.

Valutazione intermedia: dopo 20 partecipanti iscritti; successive valutazioni intermedie sono state pianificate ogni 20 partecipanti iscritti. Lo studio verrà interrotto se >10% di differenza nell'outcome primario.

Finanziamento: borsa di studio STARS dell'Università di Padova (Italia); Fondazione Penta; CARIPARO