Continue glucosemonitoring en cerebrale oxygenatie bij te vroeg geboren baby's (Glucolight)

Achtergrond - Hypoglykemie is een veel voorkomende gebeurtenis tijdens de eerste levensweek, treft tot 15% van de voldragen pasgeborenen en komt vaker voor bij te vroeg geboren en IUGR-baby's (Intra-uteriene groeirestrictie met geboortegewicht <10e percentiel).

Herhaalde en langdurige hypoglykemische gebeurtenissen worden geassocieerd met verminderde neurologische ontwikkelingsresultaten bij te vroeg geboren baby's en moeten onmiddellijk worden gediagnosticeerd en behandeld (Tam EWY et al, J Pediatrics 2012; Duvanel et al, J Ped 1999; Lucas et al BMJ; 1988; Filam PM et al , J Pediatr 2006).

Helaas is de behandeling van hypo-/hyperglykemie in deze groepen nog steeds controversieel vanwege het ontbreken van de effectiviteitsbeoordelingen van het continue glucosemonitoringsysteem (CGMS) op de Intensive Units voor neonatale zorg.

Desalniettemin geven recente onderzoeken aan dat CGMS betrouwbaar is en een aanzienlijk aantal hypoglykemie kan identificeren (<40 mg/dl, duur > 30 minuten) die niet konden worden herkend door middel van traditionele glykemische monitoring (Pertierra Cortada et al, J Ped 2014; Beardsall et al , Arch Dis Child Foetaal & Neonataal Ed 2013).

De betrouwbaarheid van de door CGMS verstrekte gegevens werd benadrukt door Beardsall en collega's (Beardsall et al, Arch Dis Child Fetal & Neonatal Ed 2013) over een populatie pasgeborenen met een gemiddeld geboortegewicht van 1007 gr (SD 0,27) en een zwangerschapsduur van 28,36 SG (SD 2,26), toonde de studie een hoge correlatie (0,94) aan tussen capillaire monitoringgegevens (traditioneel) en gegevens verstrekt door het CGMS.

De effecten van deze op CGMS gebaseerde benaderingen op de neurologische ontwikkeling op korte en lange termijn zijn echter nog onbekend, evenals de werkelijke impact van deze glycemische variaties en het behoud van euglycemie op de cerebrale hemodynamiek.

Elke behandeling die aan deze kwetsbare bevolkingsgroep wordt voorgesteld, moet inderdaad als uiteindelijk doel de verbetering van de neurocognitieve ontwikkeling hebben om als effectief en nuttig te worden beschouwd.

Doel - De studie die de onderzoekers gaan uitvoeren is bedoeld om te evalueren of CGM, als drijvende kracht achter therapeutische beslissingen bij te vroeg geboren pasgeborenen (geboortegewicht ≤ 1500 g, zwangerschapsduur ≤ 32 weken) tijdens de eerste levensweek, zowel korte neurologische ontwikkeling op lange termijn en op lange termijn.

Studieopzet - Gerandomiseerde gecontroleerde studie

• Patiënten: pasgeborenen met GA ≤ 32 weken en/of BW ≤ 1500 g. Ze worden binnen de eerste 48 uur van hun leven ingeschreven
• Interventiegroep: ongeblindeerde CGM + proportioneel integrerend afgeleid algoritme (PID) voor adequate dagelijkse glucose-inname
• Controlegroep: Geblindeerde CGM met dagelijkse glucose-inname adequaat volgens SMBG (=2 bloedglucose/dag) met standaardzorg (ESPGHAN)-inname
• Primaire uitkomst: om te evalueren of het gebruik van CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) in combinatie met een algoritme voor glucose-infusie het aantal hemodynamisch significante hypoglykemische gebeurtenissen tijdens de eerste levensweek vermindert

Wiskunde en methoden - Continue glucosesensor (Medtronic Guardian) zal binnen 48 uur na de geboorte worden aangebracht op de onderzoekspopulatie aan de laterale zijde van de dij, nadat de ouders toestemming hebben verkregen.

Alle patiënten worden gerandomiseerd naar de geblindeerde of niet-geblindeerde groep vóór de toepassing van CGM. Randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van een elektronisch gegenereerde randomisatielijst.

Nabij-infrarood diffuse optische tomografie (DOT) zal worden gebruikt voor hersenmonitoring. De instrumentatie bestaat uit:

• Een dop, vergelijkbaar met degene die we al hebben gemaakt en gebruikt in een pilootstudie in deze populatie (Galderisi et al., Neurophotonics 2016)
• Optische vezels, verbonden met de instrumenten en ingebracht in specifieke gaten voor optodes die in de dop zijn geplaatst
• Een extern apparaat met lasers en detectoren, bestuurd door een draagbare personal computer

Geblindeerde groep: ze dragen 5 dagen CGM, de alarmen en de CGM-monitor worden uitgeschakeld. De dagelijkse hoeveelheid koolhydraten wordt bepaald aan de hand van bloedglucosetesten (minstens 2 per dag).

Niet-geblindeerde groep (interventie/open CGM-groep): ze dragen 5 dagen CGM, de alarmen van CGM worden ingeschakeld. De dagelijkse inname van koolhydraten zal worden aangepast aan de hand van CGM-gegevens. In geval van gemelde hypoglykemie (<47 mg/dl), zullen de gegevens worden bevestigd door middel van capillaire/katheterbloedafname en zal het worden behandeld met dextrose 40% gel (200 mg/kg) of 2 mg/kg 10% glucose-oplossing.

Glucoseaanpassing voor waarden buiten het strakke streefbereik (72-144 mg/dL) wordt bepaald volgens het PID-algoritme en elke 3 uur uitgevoerd zoals voorgesteld door het algoritme.

Aantal: het geschatte aantal is 60 patiënten. (30 per arm)

Redenen voor studieonderbreking: lokale en/of systemische complicatie door toepassing van device, overplaatsing van patiënt naar een ander zorgcentrum, intrekking van toestemming, overlijden, storing van device. Redenen voor het onderbreken van de monitoring worden vermeld in het eindrapport.

Analyse van risico's en voordelen - De open CGM zal naar verwachting de duur en het aantal hypoglykemische episodes verminderen. Vroege detectie van de hypoglykemische gebeurtenissen helpt de frequentie ervan te verminderen, terwijl aanpassing van de koolhydraatinname op basis van CGM-gegevens verdere hypoglykemische episodes tijdens de observatieperiode zal voorkomen.

Bovendien maakt dit apparaat het mogelijk om het aantal bloedafnames in de U-CGM-groep te verminderen, waardoor een pijnlijke (hielstok) en potentieel gevaarlijke (katheterafname) procedure wordt verminderd.

Hoewel het risico van een lokale reactie denkbaar is, is dit nooit beschreven in onderzoeken bij pasgeborenen. Als er een lokale reactie optreedt, wordt het apparaat verwijderd en wordt de proef voor de patiënt beëindigd.

Perspectief en beperkingen - Hoewel het gebruik van het CGMS bij te vroeg geboren baby's goed is beschreven, is de werkzaamheid ervan voor het verbeteren van de neurologische ontwikkeling op korte en lange termijn nooit vastgesteld, evenals het verband tussen glykemische variaties en cerebrale activiteit bij deze populatie. Alleen door het bereiken van dit doel zal de werkelijke werkzaamheid en bruikbaarheid van CGMS in deze populatie duidelijk worden.

De studie is ontworpen als een onderzoeksproject zonder winstoogmerk door de hoofdonderzoekers en medewerkers van de neonatale intensive care-afdeling van de Universiteit van Padua.

Tussentijdse beoordeling: na aanmelding 20 deelnemers; na elke 20 ingeschreven deelnemers zijn tussentijdse beoordelingen gepland. Studie wordt onderbroken als >10% verschil in primaire uitkomst.

Financiering: STARS-beurs van de Universiteit van Padova (Italië); Stichting Penta; KARIPARO