Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Découverte et validation de variants génétiques affectant l'activation microgliale dans la maladie d'Alzheimer

26 juillet 2023 mis à jour par: Philip De Jager, Columbia University

Découverte et validation de variants génétiques affectant l'activation microgliale dans la maladie d'Alzheimer avec 11C-ER176

Les principaux objectifs sont de valider qu'une variante de gène identifiée précédemment influence la proportion de microglie activée (PAM) et la quantité de liaison TSPO sur l'imagerie TEP, d'identifier de nouveaux locus qui influencent PAM et TSPO PET, et de comprendre les conséquences fonctionnelles du gène variantes qui pilotent l'activation microgliale dans la maladie d'Alzheimer.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Bien que des microglies activées aient été observées à proximité des plaques amyloïdes neuritiques dans la maladie d'Alzheimer (MA), il n'y a eu aucune évaluation à grande échelle de l'activation microgliale dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Les chercheurs cherchent à comprendre le fondement génétique des réponses microgliales - en particulier la proportion de microglie dans un état d'activation morphologiquement défini - qui augmentent la sensibilité à la MA, afin que les chercheurs puissent développer des formes plus ciblées de thérapies immunitaires pour prévenir le déclin cognitif et évolution vers la démence. L'objectif est d'affiner l'architecture génétique de l'activation microgliale pour valider une variante de gène identifiée précédemment - et d'identifier de nouveaux loci - qui influencent la proportion de microglie activée. Les chercheurs cherchent également à comprendre les conséquences fonctionnelles des variantes entraînant l'activation microgliale dans la MA.

L'hypothèse centrale est que des variants génétiques identifiables influencent l'activation microgliale et la susceptibilité à la MA. Les chercheurs testeront cette hypothèse en procédant à une analyse à l'échelle du génome et en identifiant les associations entre les variants génétiques et l'activation microgliale. L'activation microgliale sera mesurée dans des tissus d'autopsie humains (ex vivo), dans le cerveau humain vivant par imagerie TEP (in vivo) et dans des cellules de type microglie dérivées de monocytes (in situ et in vitro).

Cette étude génétique est conçue pour valider une découverte qui a été découverte chez des participants ayant une ascendance européenne-caucasienne autodéclarée. Par conséquent, l'étude cherche à recruter des participants qui se déclarent blancs, et non hispaniques ou latinos. Cependant, si cette étude réussit, les chercheurs prévoient d'utiliser les méthodes de ce protocole dans une future étude pour identifier de nouvelles variantes génétiques associées à des changements sur la TEP TSPO dans une population de participants plus diversifiée. Les enquêteurs ont l'intention d'utiliser les résultats de cette étude pour éventuellement bénéficier aux individus de tous les groupes raciaux et ethniques.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

250

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Recrutement
        • Columbia University Irving Medical Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Philip De Jager, MD

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

50 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

  1. 50 ans et plus au moment de l'entrée à l'étude.
  2. Répondre aux critères soit a) d'une déficience cognitive légère amnésique (domaine unique ou mixte) ou de la maladie d'Alzheimer, soit b) n'ont aucune déficience cognitive, sur la base des antécédents, des examens et des tests neuropsychologiques.
  3. Les patients doivent avoir un score sur l'échelle d'évaluation de la démence clinique de 0,5 ou 1 lors de l'inscription. Les témoins doivent avoir un score sur l'échelle d'évaluation de la démence clinique de 0 au moment de l'inscription.
  4. Les sujets doivent avoir un biomarqueur AD précédemment obtenu à des fins de recherche ou cliniques ou subir une TEP au 18F-florbetaben pendant le processus de dépistage. Les patients doivent avoir des résultats positifs de TEP amyloïde ou de LCR compatibles avec la MA. Les témoins doivent avoir une TEP amyloïde négative ou des résultats de LCR non compatibles avec la MA.
  5. S'identifier comme blanc, non hispanique ou latino
  6. Les sujets doivent être en mesure de fournir un consentement éclairé
  7. Aisance écrite et orale en anglais
  8. Capable de participer à toutes les évaluations prévues et de compléter tous les tests et procédures requis.
  9. De l'avis de l'investigateur, le sujet doit être considéré comme susceptible de se conformer au protocole de l'étude et d'avoir une forte probabilité de terminer l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents passés ou présents de certains troubles cérébraux autres que MCI ou AD.
  2. Certaines conditions médicales importantes, qui rendent les procédures d'étude de l'étude en cours dangereuses. Ces conditions médicales graves comprennent l'épilepsie incontrôlée et de multiples blessures graves.
  3. Contre-indication à l'IRM
  4. Conditions empêchant l'entrée dans les scanners (par ex. obésité morbide, claustrophobie, etc.).
  5. Exposition au rayonnement lié à la recherche au cours de l'année écoulée qui, combinée à cette étude, placerait les sujets au-dessus des limites autorisées.
  6. Participation au cours de la dernière année à un essai clinique pour un médicament modificateur de la maladie d'Alzheimer.
  7. Incapacité d'avoir un cathéter dans la veine du sujet pour l'injection de radioligand.
  8. Incapacité à prélever du sang dans les veines du sujet.
  9. Prendre un anticoagulant (p. ex. warfarine) ou un médicament immunosuppresseur/immunomodulateur. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne sont pas exclusifs. Utilisation de stéroïdes dans les 30 jours précédant le PET scan.
  10. Avoir un diagnostic de maladie inflammatoire chronique (par exemple, sclérose en plaques, maladie intestinale inflammatoire, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, lupus érythémateux disséminé) ou d'une maladie infectieuse chronique comme le V.I.H.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Diagnostique
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Déficience cognitive
Les sujets diagnostiqués avec la maladie d'Alzheimer (MA) ou un trouble cognitif léger (MCI) auront une TEP avec 11C-ER176, avec prélèvement artériel. Si le sujet ne possède pas de biomarqueurs AD connus, il peut subir une TEP au 18F-florbetaben avant la TEP au 11C-ER176. Une analyse génétique à l'échelle du génome sera effectuée. Les participants subiront une évaluation clinique annuelle et une collecte d'échantillons sanguins pendant 5 ans pour établir la trajectoire des biomarqueurs sériques liés à la MA et des diagnostics syndromiques.
Médicament: 11C-ER176
11C-ER176 est un nouveau radioligand TSPO qui a été développé en raison de sa relative insensibilité au polymorphisme rs6971. L'augmentation du signal TSPO sur la TEP est associée à l'activation de la microglie dans le cerveau. Le radioligand sera administré à des doses de traceur à une activité allant jusqu'à 20 mCi (740 MBq), IV, total d'une injection. Une dose unique de radioligand sera injectée en 1 minute.
Autres noms:
  • [11C]ER176
Médicament: 18F-florbetaben
Florbetaben a été approuvé par la FDA pour aider à diagnostiquer la maladie d'Alzheimer. Florbetaben mesure l'amyloïde dans le cerveau.
Autres noms:
  • [18F] Florbetaben
Comparateur actif: Aucun trouble cognitif
Des volontaires sains qui sont cognitivement normaux auront un PET scan avec 11C-ER176, avec prélèvement artériel. Si le sujet ne possède pas de biomarqueurs AD connus, il peut subir une TEP au 18F-florbetaben avant la TEP au 11C-ER176. Une analyse génétique à l'échelle du génome sera effectuée. Les participants subiront une évaluation clinique annuelle et une collecte d'échantillons sanguins pendant 5 ans pour établir la trajectoire des biomarqueurs sériques liés à la MA et des diagnostics syndromiques.
Médicament: 11C-ER176
11C-ER176 est un nouveau radioligand TSPO qui a été développé en raison de sa relative insensibilité au polymorphisme rs6971. L'augmentation du signal TSPO sur la TEP est associée à l'activation de la microglie dans le cerveau. Le radioligand sera administré à des doses de traceur à une activité allant jusqu'à 20 mCi (740 MBq), IV, total d'une injection. Une dose unique de radioligand sera injectée en 1 minute.
Autres noms:
  • [11C]ER176
Médicament: 18F-florbetaben
Florbetaben a été approuvé par la FDA pour aider à diagnostiquer la maladie d'Alzheimer. Florbetaben mesure l'amyloïde dans le cerveau.
Autres noms:
  • [18F] Florbetaben

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation entre le variant du chromosome 1 (rs2997325) et la liaison TSPO
Délai: Jusqu'à 1 an
La mesure sera la validation in vivo de GWAS et l'évaluation de la pertinence clinique en effectuant une imagerie TEP TSPO à l'aide de 11C-ER176 pour mesurer l'activation microgliale. Les images TEP seront analysées en utilisant 1) le modèle cinétique à deux tissus pour calculer le volume de distribution total, corrigé pour la fraction libre de radioligand dans le plasma (VT/fP). L'analyse sera une méta-analyse de l'association de rs2997325 avec la liaison 11C-ER176 (volume de distribution total, VT).
Jusqu'à 1 an
Nombre de variantes découvertes dans l'étude d'association à l'échelle du génome (GWAS) qui influencent la liaison TSPO
Délai: Jusqu'à 1 an
Les données 11C-ER176 seront utilisées pour effectuer une découverte GWAS de variantes supplémentaires qui influencent la liaison TSPO et pour définir l'architecture génétique du trait PAM. À l'aide de PLINK et de tous les génotypes de haute qualité imputés (imputation r2> 0, 8), ajustés pour le sexe, l'âge et les variables techniques, les enquêteurs effectueront un GWAS pour la liaison TSPO.
Jusqu'à 1 an

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Columbia University

Collaborateurs

National Institute on Aging (NIA)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Philip De Jager, MD, Columbia University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 mai 2021

Achèvement primaire (Estimé)

1 décembre 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 avril 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 avril 2021

Première publication (Réel)

12 avril 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

28 juillet 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 juillet 2023

Dernière vérification

1 juillet 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • AAAT2774
  • RF1AG070438 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Les données individuelles des participants seront disponibles sur demande raisonnable d'un enquêteur qualifié.

Délai de partage IPD

Jusqu'à deux semaines après examen et approbation de la demande.

Critères d'accès au partage IPD

Les qualifications des enquêteurs et les travaux antérieurs seront examinés par PI. Une correspondance ultérieure par e-mail transmettra les critères techniques nécessaires à l'accès.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

Essais cliniques sur 11C-ER176

Rechercher des essais similaires

Sponsors et collaborateurs

Les conditions médicales

Interventions en matière de drogue

CROs by country

CROs in Malaysia

Conditions

Maladies rares

Interventions en matière de drogue

Compléments alimentaires

Commanditaire / collaborateurs

Emplacements

3
S'abonner