Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Upptäckt och validering av genetiska varianter som påverkar mikroglialaktivering vid Alzheimers sjukdom

26 juli 2023 uppdaterad av: Philip De Jager, Columbia University

Upptäckt och validering av genetiska varianter som påverkar mikroglialaktivering vid Alzheimers sjukdom med 11C-ER176

De primära målen är att validera att en tidigare identifierad genvariant påverkar andelen aktiverade mikroglia (PAM) och mängden TSPO-bindning på PET-avbildning, att identifiera nya loci som påverkar PAM och TSPO PET, och att förstå de funktionella konsekvenserna av genen. varianter som driver mikroglialaktivering vid Alzheimers sjukdom.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Även om aktiverade mikroglia har observerats i närheten av neuritiska amyloidplack vid Alzheimers sjukdom (AD), har det inte gjorts några storskaliga bedömningar av mikroglialaktivering vid åldrande och neurodegenerativ sjukdom. Utredarna försöker förstå den genetiska grunden för mikrogliasvar - särskilt andelen mikroglia i ett morfologiskt definierat aktiveringstillstånd - som ökar känsligheten för AD, så att utredarna kan utveckla mer riktade former av immunbaserade terapier för att förhindra kognitiv nedgång och progression till demens. Målet är att förfina den genetiska arkitekturen för mikroglialaktivering för att validera en tidigare identifierad genvariant - och att identifiera nya loci - som påverkar andelen aktiverade mikroglia. Utredarna försöker också förstå de funktionella konsekvenserna av varianter som driver mikroglialaktivering vid AD.

Den centrala hypotesen är att identifierbara genvarianter påverkar mikroglial aktivering och mottaglighet för AD. Utredarna kommer att testa denna hypotes genom att genomföra genomomfattande analys och identifiera samband mellan genvarianter och mikroglialaktivering. Mikroglialaktivering kommer att mätas i mänsklig obduktionsvävnad (ex vivo), levande mänsklig hjärna med PET-avbildning (in vivo) och i monocyt-härledda mikroglia-liknande celler (in situ och in vitro).

Denna genetiska studie är utformad för att validera ett fynd som upptäcktes hos deltagare med självrapporterad europeisk-kaukasisk härkomst. Därför syftar studien till att registrera deltagare som själv rapporterar sig som vita, inte latinamerikanska eller latino. Men om denna studie är framgångsrik planerar utredarna att använda metoderna i detta protokoll i en framtida studie för att identifiera nya genetiska varianter associerade med förändringar på TSPO PET i en mer mångsidig deltagarepopulation. Utredarna avser att använda resultaten från denna studie för att så småningom gynna individer av alla raser och etniska grupper.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

250

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Förenta staterna
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10032
        • Rekrytering
        • Columbia University Irving Medical Center
        • Kontakt:
        • Huvudutredare:
          • Philip De Jager, MD

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

50 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Ja

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Ålder 50 och äldre vid tidpunkten för studiestart.
  2. Uppfylla kriterierna för antingen a) amnestisk mild kognitiv funktionsnedsättning (enkel eller blandad domän) eller Alzheimers sjukdom, eller b) har ingen kognitiv funktionsnedsättning, baserat på historia, undersökningar och neuropsykologiska tester.
  3. Patienter måste ha en Clinical Demens Rating Scale på 0,5 eller 1 vid inskrivningen. Kontrollerna måste ha betygsskalan för klinisk demens på 0 vid registreringen.
  4. Försökspersonerna måste ha AD-biomarkörer som tidigare erhållits för forsknings- eller kliniska ändamål eller genomgå en 18F-florbetaben PET-skanning under screeningsprocessen. Patienter måste ha positiva amyloid PET-skanning eller CSF-resultat som överensstämmer med AD. Kontroller måste ha en negativ amyloid PET-skanning eller CSF-resultat som inte överensstämmer med AD.
  5. Identifiera dig själv som vit, icke-spansktalande eller latino
  6. Försökspersoner måste kunna ge informerat samtycke
  7. Flytande engelska i tal och skrift
  8. Kunna delta i alla schemalagda utvärderingar och genomföra alla erforderliga tester och procedurer.
  9. Enligt utredarens uppfattning måste försökspersonen anses sannolikt följa studieprotokollet och ha stor sannolikhet att slutföra studien.

Exklusions kriterier:

  1. Tidigare eller nuvarande historia av vissa hjärnsjukdomar andra än MCI eller AD.
  2. Vissa betydande medicinska tillstånd som gör studieprocedurerna för den aktuella studien osäkra. Sådana allvarliga medicinska tillstånd inkluderar okontrollerad epilepsi och flera allvarliga skador.
  3. Kontraindikation för MRT-skanning
  4. Villkor som hindrar inträde i skannrarna (t.ex. sjuklig fetma, klaustrofobi, etc.).
  5. Exponering för forskningsrelaterad strålning under det senaste året som, i kombination med denna studie, skulle placera försökspersoner över de tillåtna gränserna.
  6. Deltagande under det senaste året i en klinisk prövning för ett sjukdomsmodifierande läkemedel mot AD.
  7. Oförmåga att ha en kateter i patientens ven för injektion av radioligand.
  8. Oförmåga att få blod uttaget från patientens ådror.
  9. Tar antikoagulantia (t.ex. warfarin) eller immunsuppressiv/immunmodulerande medicin. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är inte uteslutande. Användning av steroider under de 30 dagarna före PET-skanningen.
  10. Att ha en diagnos av en kronisk inflammatorisk sjukdom (till exempel multipel skleros, inflammatorisk tarmsjukdom, reumatoid artrit, psoriasis, systemisk lupus erythematosus) eller en kronisk infektionssjukdom som H.I.V.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Diagnostisk
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Kognitiv försämring
Försökspersoner som diagnostiserats med Alzheimers sjukdom (AD) eller mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) kommer att genomgå en PET-skanning med 11C-ER176, med arteriell provtagning. Om försökspersonen saknar kända AD-biomarkörer kan de genomgå en 18F-florbetaben PET-skanning före 11C-ER176 PET-skanningen. Genomomfattande genetisk analys kommer att utföras. Deltagarna kommer att genomgå en årlig klinisk utvärdering och blodprovssamling under 5 år för att fastställa banan för AD-relaterade serumbiomarkörer och syndromdiagnoser.
Läkemedel: 11C-ER176
11C-ER176 är en ny TSPO-radioligand som utvecklades på grund av dess relativa okänslighet mot rs6971-polymorfismen. Ökad TSPO-signal på PET är associerad med aktivering av mikroglia i hjärnan. Radioliganden kommer att administreras i spårämnesdoser vid aktivitet på upp till 20 mCi (740 MBq), IV, totalt en injektion. En engångsdos av radioligand kommer att injiceras under 1 minut.
Andra namn:
  • [11C]ER176
Läkemedel: 18F-florbetaben
Florbetaben har godkänts av FDA för att hjälpa till att diagnostisera Alzheimers sjukdom. Florbetaben mäter amyloid i hjärnan.
Andra namn:
  • [18F] Florbetaben
Aktiv komparator: Ingen kognitiv funktionsnedsättning
Friska frivilliga som är kognitivt normala kommer att göra en PET-skanning med 11C-ER176, med arteriell provtagning. Om försökspersonen saknar kända AD-biomarkörer kan de genomgå en 18F-florbetaben PET-skanning före 11C-ER176 PET-skanningen. Genomomfattande genetisk analys kommer att utföras. Deltagarna kommer att genomgå en årlig klinisk utvärdering och blodprovssamling under 5 år för att fastställa banan för AD-relaterade serumbiomarkörer och syndromdiagnoser.
Läkemedel: 11C-ER176
11C-ER176 är en ny TSPO-radioligand som utvecklades på grund av dess relativa okänslighet mot rs6971-polymorfismen. Ökad TSPO-signal på PET är associerad med aktivering av mikroglia i hjärnan. Radioliganden kommer att administreras i spårämnesdoser vid aktivitet på upp till 20 mCi (740 MBq), IV, totalt en injektion. En engångsdos av radioligand kommer att injiceras under 1 minut.
Andra namn:
  • [11C]ER176
Läkemedel: 18F-florbetaben
Florbetaben har godkänts av FDA för att hjälpa till att diagnostisera Alzheimers sjukdom. Florbetaben mäter amyloid i hjärnan.
Andra namn:
  • [18F] Florbetaben

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Korrelation mellan kromosom 1-varianten (rs2997325) och TSPO-bindning
Tidsram: Upp till 1 år
Åtgärden kommer att vara in vivo-validering av GWAS och bedömning av klinisk relevans genom att utföra TSPO PET-avbildning med 11C-ER176 för att mäta mikroglialaktivering. PET-bilder kommer att analyseras med 1) den kinetiska tvåvävnadsmodellen för att beräkna total distributionsvolym, korrigerad för fri fraktion av radioligand i plasma (VT/fP). Analysen kommer att vara en metaanalys av sambandet mellan rs2997325 och 11C-ER176-bindning (total distributionsvolym, VT).
Upp till 1 år
Antal varianter som upptäckts i genom-wide association study (GWAS) som påverkar TSPO-bindning
Tidsram: Upp till 1 år
11C-ER176-data kommer att användas för att utföra en upptäckt GWAS för ytterligare varianter som påverkar TSPO-bindning och för att definiera den genetiska arkitekturen för PAM-egenskapen. Genom att använda PLINK och alla imputerade genotyper av hög kvalitet (imputation r2 >0,8), justerade för kön, ålder och tekniska variabler, kommer utredarna att utföra en GWAS för TSPO-bindning.
Upp till 1 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Columbia University

Samarbetspartners

National Institute on Aging (NIA)

Utredare

  • Huvudutredare: Philip De Jager, MD, Columbia University

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

11 maj 2021

Primärt slutförande (Beräknad)

1 december 2026

Avslutad studie (Beräknad)

1 december 2026

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

8 april 2021

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 april 2021

Första postat (Faktisk)

12 april 2021

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

28 juli 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

26 juli 2023

Senast verifierad

1 juli 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • AAAT2774
  • RF1AG070438 (U.S.S. NIH-anslag/kontrakt)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivning

Individuella deltagares data kommer att finnas tillgängliga på rimlig begäran från en kvalificerad utredare.

Tidsram för IPD-delning

Upp till två veckor efter granskning och godkännande av begäran.

Kriterier för IPD Sharing Access

Utredares kvalifikationer och tidigare arbete kommer att granskas av PI. Efterföljande e-postkorrespondens kommer att vidarebefordra tekniska kriterier som behövs för åtkomst.

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Ja

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på 11C-ER176

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Ghana

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera