Une étude de recherche de dose de [177Lu]Lu-DOTA-TATE dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué en combinaison avec la norme de soins et dans le glioblastome récurrent en tant qu'agent unique.

Expérimental: Groupe 3 - GB récurrent

Les participants atteints de glioblastome récurrent recevront du [177Lu]Lu-DOTA-TATE en monothérapie toutes les 3 semaines +/- 2 jours

Médicament: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de poids corporel (0,054 mCi/kg), avec une dose minimale de 100 MBq (2,7 mCi) et une dose maximale de 200 MBq (5,4 mCi)

Médicament: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Groupe 1 : [177Lu]Lu-DOTA-TATE, niveau de dose 0 (150 mCi) administré toutes les 4 semaines. Trois niveaux de dose provisoires (niveau de dose +2 : 250 mCi ; niveau de dose +1 : 200 mCi ; niveau de dose -1 : 100 mCi) seront évalués.

Groupe 3 : [177Lu]Lu-DOTA-TATE, niveau de dose 0 (150 mCi) administré toutes les 3 semaines. Trois niveaux de dose provisoires (niveau de dose +2 : 250 mCi ; niveau de dose +1 : 200 mCi ; niveau de dose -1 : 100 mCi) seront évalués.

Autres noms:

• Lutathera
• Lutétium (177Lu)oxodotréotide
• Lutétium Lu 177 dotatate

Expérimental: Groupe 1 – GB nouvellement diagnostiqué

Les participants atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué recevront du [177Lu]Lu-DOTA-TATE toutes les 4 semaines +/- 2 jours, en commençant 7 à 10 jours avant le début de la radiothérapie (RT) et du témozolomide (TMZ).

Médicament: [68Ga]Ga-DOTA-TATE

2 MBq/kg de poids corporel (0,054 mCi/kg), avec une dose minimale de 100 MBq (2,7 mCi) et une dose maximale de 200 MBq (5,4 mCi)

Autre: Témozolomide

Phase concomitante : Témozolomide 75 mg/m2/j p.o. jusqu'au dernier jour de l'EBRT.

Phase d'entretien : Témozolomide p.o 150 mg/m2/j pendant le cycle 1 puis 200 mg/m2/j pour les cycles suivants si bien toléré au cycle 1. 6 cycles au total (1 cycle = tous les 28 jours)

Autre: Radiothérapie

2 Gy/jour, 5 jours par semaine suivis de 2 jours de repos, pendant 6 semaines consécutives

Médicament: [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Groupe 1 : [177Lu]Lu-DOTA-TATE, niveau de dose 0 (150 mCi) administré toutes les 4 semaines. Trois niveaux de dose provisoires (niveau de dose +2 : 250 mCi ; niveau de dose +1 : 200 mCi ; niveau de dose -1 : 100 mCi) seront évalués.

Groupe 3 : [177Lu]Lu-DOTA-TATE, niveau de dose 0 (150 mCi) administré toutes les 3 semaines. Trois niveaux de dose provisoires (niveau de dose +2 : 250 mCi ; niveau de dose +1 : 200 mCi ; niveau de dose -1 : 100 mCi) seront évalués.

Autres noms:

• Lutathera
• Lutétium (177Lu)oxodotréotide
• Lutétium Lu 177 dotatate

Groupe 1 : Fréquence des toxicités limitant la dose (DLT)

Une toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme un EI ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme non liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants qui répond à l'un des critères définissant les toxicités limitant la dose et avec un début pendant la période d'observation DLT spécifiée pour le groupe.

• Groupe 1 : période d'observation DLT de 49 à 52 jours à partir de la première administration de [177Lu]Lu-DOTA-TATE (Jour 1) et se terminant avec la fin de la RT et du TMZ concomitants. La période d'observation de 49 à 52 jours dépend du jour de début de la RT et du TMZ concomitants (c'est-à-dire 7 à 10 jours après la première dose de [177Lu]Lu-DOTA-TATE). Si la RT et le TMZ concomitants sont retardés pour une raison quelconque, la période d'observation DLT durera jusqu'à la fin du traitement concomitant. Si RT ou TMZ est retardé, la période d'observation DLT durera jusqu'à la dernière dose administrée, selon la dernière éventualité.

Groupe 3 : Fréquence des toxicités limitant la dose (DLT)

Une toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme un EI ou une valeur de laboratoire anormale évaluée comme non liée à la maladie, à la progression de la maladie, à une maladie intercurrente ou à des médicaments concomitants qui répond à l'un des critères définissant les toxicités limitant la dose et avec un début pendant la période d'observation DLT spécifiée pour le groupe.

• Groupe 3 : période d'observation DLT de 42 jours à compter de la première administration de [177Lu]Lu-DOTA-TATE (Jour 1) soit 2 cycles de Lu]Lu-DOTA-TATE.

Incidence et gravité des événements indésirables (EI), EI graves (EIG) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

La distribution des événements indésirables du [177Lu]Lu-DOTA-TATE se fera via l'analyse des fréquences des événements indésirables apparus sous traitement (TEAE), des événements indésirables graves (TESAE) et des décès dus aux EI, grâce à la surveillance des événements cliniques et paramètres de sécurité du laboratoire.

Au cours de la période de suivi, tous les EI et anomalies de laboratoire seront recueillis dans les 8 semaines suivant la dernière dose du traitement à l'étude. Pour les participants présentant des EI liés au médicament à l'étude, ils seront suivis jusqu'à leur résolution ou jusqu'à la fin de l'étude, selon la première éventualité. En dehors de cela, seules les informations de survie, les EIG, qui sont considérés comme liés au médicament à l'étude par l'investigateur, et les EI des hémopathies malignes secondaires seront collectées jusqu'à la fin de la période de suivi toutes les 8 semaines.

Incidence et gravité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) dans les 48 heures suivant la perfusion de [68Ga]Ga-DOTA-TATE

La distribution des événements indésirables du [68Ga]Ga-DOTA-TATE se fera via l'analyse des fréquences des événements indésirables apparus sous traitement (TEAE), des événements indésirables graves (TESAE) et des décès dus aux EI, grâce au suivi des événements cliniques et paramètres de sécurité du laboratoire.

Statut objectif global selon les critères modifiés d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (mRANO)

Selon le RANO modifié, l'état global objectif combine la réponse radiographique sur les lésions cibles, la nouvelle maladie, l'état neurologique et l'utilisation de stéroïdes et le résultat est rapporté comme CR confirmé ou préliminaire, RP confirmé ou préliminaire, maladie stable, progression confirmée ou préliminaire de la maladie . Le meilleur état global objectif atteint au cours de l'étude sera résumé en utilisant la fréquence et le pourcentage. Le taux de réponse complète ou partielle confirmée sera résumé à l'aide d'une estimation ponctuelle et d'un intervalle de confiance binomial exact bilatéral à 95 % (Clopper-Pearson) et présenté par niveau de dose au sein de chaque groupe.

Survie sans progression (PFS)

La survie sans progression (PFS) est définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose et la date de progression confirmée selon le RANO modifié ou le décès quelle qu'en soit la cause. Si aucun événement de SSP n'est observé, la SSP sera censurée à la date de la dernière évaluation adéquate de la tumeur avant la date limite de collecte des données et le début d'un nouveau traitement antinéoplasique, selon la première éventualité. La SSP sera analysée dans la population SAF et les résultats seront présentés pour chaque niveau de dose au sein de chaque groupe. La distribution de la SSP sera estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.

Survie globale (OS)

La survie globale (SG) est définie comme le temps écoulé entre la date de la première dose et la date du décès, quelle qu'en soit la cause. Si un participant n'est pas connu pour être décédé, alors OS sera censuré à la dernière date à laquelle le participant était connu pour être en vie (à la date limite ou avant). La SG sera analysée dans la population SAF et les résultats seront présentés pour chaque niveau de dose au sein de chaque groupe. La distribution de la SG sera estimée à l'aide de la méthode de Kaplan-Meier.

Groupe 3 : Courbes d'activité dans le temps (TAC)

Courbes temps-activité (TAC), décrivant le pourcentage (%) de l'activité injectée en fonction du temps dans le sang, les organes et les lésions tumorales

Groupe 3 : Doses de rayonnement absorbées de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Les doses de rayonnement absorbées de [177Lu]Lu-DOTA-TATE dans les organes et les lésions tumorales seront résumées avec des statistiques descriptives.

Groupe 3 : Concentration de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang pour la mesure de la radioactivité seront prélevés avant le début de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE, à la fin de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE, puis à 2 h, 6 h, 24 h, 48 h et 168 h après la fin de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE pour les participants sous dosimétrie. Des échantillons de sang seront prélevés dans des tubes héparinés. Des mesures de radioactivité sur le sang seront effectuées localement sur site, à l'aide d'un compteur gamma.

Groupe 3 : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. La Cmax sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Heure d'apparition de la concentration maximale de médicament observée (Tmax) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. Tmax sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Aire sous la courbe concentration sérique-temps du temps zéro au temps de la dernière concentration quantifiable (AUClast) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. AUClast sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Aire sous la courbe concentration-temps à partir du temps zéro (pré-dose) extrapolée au temps infini (AUCinf) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. L'ASCinf sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Clairance systémique totale pour administration intraveineuse (CL) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. CL sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Volume de distribution au cours de la phase terminale après élimination intraveineuse (Vz) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. Vz sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Demi-vie d'élimination terminale (T^1/2) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. La demi-vie sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 3 : Constante de vitesse de disposition en phase terminale (λz) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront prélevés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. La constante du taux d'élimination en phase terminale sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Quantification du [177Lu]Lu-DOTA-TATE excrété par le corps dans l'urine

Toute l'urine excrétée depuis le début de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE jusqu'à la première imagerie planaire du corps entier sera collectée, son volume mesuré et la concentration de radioactivité en kilobecquerel par millilitre (kBq/mL) déterminée afin de calculer la radioactivité totale excrété par le corps depuis le début de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE jusqu'au moment de la première scintigraphie. Si aucune urine n'est excrétée depuis le début de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE jusqu'à la première imagerie planaire du corps entier, aucune dosimétrie urinaire n'est nécessaire.

Groupe 1 : Courbes temps-activité (TAC)

Courbes d'activité temps (TAC), décrivant le pourcentage (%) de l'activité injectée en fonction du temps dans le sang, les organes et les lésions tumorales

Groupe 1 : doses de rayonnement absorbées de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Les doses de rayonnement absorbées de [177Lu]Lu-DOTA-TATE dans les organes et les lésions tumorales seront résumées avec des statistiques descriptives.

Groupe 1 : Concentration de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang pour la mesure de la radioactivité seront prélevés avant le début de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE, à la fin de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE, puis à 2 h, 6 h, 24 h, 48 h et 168 h après la fin de la perfusion de [177Lu]Lu-DOTA-TATE pour les participants subissant une dosimétrie. Des échantillons de sang seront prélevés dans des tubes héparinés. Des mesures de radioactivité sur le sang seront réalisées localement sur place, à l'aide d'un compteur gamma.

Groupe 1 : Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. La Cmax sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupes 1 : heure d'apparition de la concentration maximale observée du médicament (Tmax) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. Tmax sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 1 : aire sous la courbe concentration sérique en fonction du temps, du temps zéro au moment de la dernière concentration quantifiable (ASCdernière) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. L'AUClast sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 1 : aire sous la courbe concentration-temps à partir du temps zéro (pré-dose) extrapolée au temps infini (AUCinf) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. L'AUCinf sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 1 : clairance systémique totale pour l'administration intraveineuse (CL) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. CL sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 1 : Volume de distribution pendant la phase terminale après élimination intraveineuse (Vz) du [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. Vz sera répertorié et résumé à l’aide de statistiques descriptives.

Groupe 1 : demi-vie d'élimination terminale (T^1/2) du [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. La demi-vie sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.

Groupe 1 : Constante de taux de disposition en phase terminale (λz) de [177Lu]Lu-DOTA-TATE

Des échantillons de sang total veineux seront collectés et analysés pour la radioactivité. Les unités de concentration basées sur la radioactivité seront converties en unités de concentration basées sur la masse en utilisant l'activité spécifique de la dose au moment de la fabrication (MBq/µg). La caractérisation pharmacocinétique sera effectuée sur des concentrations basées sur la masse. La constante du taux de disposition en phase terminale sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.