Une étude sur l'AG-946 chez des participants souffrant d'anémie due à des syndromes myélodysplasiques à faible risque (LR-MDS)

Critère d'intégration:

Phase 2a

• Être âgé d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé ;
• Diagnostic documenté des syndromes myélodysplasiques (SMD) selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui répond à la classification IPSS-R (Revisised International Prognostic Scoring System) des maladies à faible risque (score de risque : ≤ 3,5) et

• Non transfusé ou avec une faible charge transfusionnelle (LTB), sur la base des antécédents transfusionnels du dossier médical du participant, selon les critères révisés de l'International Working Group (IWG) 2018 :

  • Non transfusé (NTD):
  • LTB : 3 à 7 unités de globules rouges dans la période de 16 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude et
• Une concentration d'hémoglobine (Hb)
• Score de statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 ;
• Si vous suivez un traitement par chélation du fer, la dose de traitement par chélation du fer doit avoir été stable et avoir commencé ≥ 56 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
• Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes dont les partenaires sont WOCBP, doivent s'abstenir d'activités sexuelles pouvant entraîner une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser 2 formes de contraception, dont 1 doit être considérée comme très efficace , à partir du moment où le consentement éclairé a été fourni, tout au long de l'étude, et pendant 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude pour les femmes et 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude pour les hommes. La seconde forme de contraception peut être une méthode de barrière acceptable ;
• Consentement éclairé écrit du participant avant toute procédure liée à l'étude et disposé à se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant la durée de l'étude.

Phase 2b

• Être âgé d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé ;
• Diagnostic documenté de SMD selon la classification de l'OMS qui répond à la classification IPSS-R des maladies à faible risque (score de risque : ≤ 3,5) et

• Non transfusé, avec LTB ou avec une charge transfusionnelle élevée (HTB), sur la base des antécédents transfusionnels du dossier médical du participant, selon les critères révisés de l'IWG 2018 :

  • MTN :
  • LTB : 3 à 7 unités de globules rouges dans la période de 16 semaines précédant la randomisation et
  • HTB : ≥ 8 unités de globules rouges dans la période de 16 semaines avant la randomisation et ≥ 4 unités de globules rouges dans la période de 8 semaines avant la randomisation ;
• Une concentration d'Hb
• Jusqu'à 2 traitements antérieurs comprenant des agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) (par exemple, érythropoïétine [EPO], EPO + facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) et/ou luspatercept ;
• Score de statut de performance ECOG de 0, 1 ou 2 ;
• Si vous suivez un traitement par chélation du fer, la dose de traitement par chélation du fer doit avoir été stable et avoir commencé ≥ 56 jours avant la randomisation ;
• Pour WOCBP et les hommes avec des partenaires qui sont WOCBP, doivent s'abstenir d'activités sexuelles pouvant entraîner une grossesse dans le cadre de leur mode de vie habituel ou accepter d'utiliser ;
• 2 formes de contraception, dont 1 doit être considérée comme hautement efficace, à partir du moment du consentement éclairé, tout au long de l'étude, et pendant 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude pour les femmes et 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude pour Hommes. La seconde forme de contraception peut être une méthode de barrière acceptable ;
• Consentement éclairé écrit du participant avant toute procédure liée à l'étude et disposé à se conformer à toutes les procédures de l'étude pendant la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

Phase 2a

• Antécédents connus de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ;
• SMD secondaire, défini comme un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une blessure chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies ;
• Exposition antérieure à un activateur de pyruvate kinase, traitement administré pour un SMD à haut risque (agents hypométhylants [HMA], inhibiteurs de l'isocitrate déshydrogénase [IDH] ou greffe allogénique ou autologue de cellules souches) et/ou agents modificateurs de la maladie (p. ex., médicaments immunomodulateurs comme le lénalidomide). Si un participant a reçu ≤ 1 semaine de traitement avec un agent modificateur de la maladie ≥ 8 semaines avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, il ne peut pas être exclu, à la discrétion de l'investigateur ;
• Reçoit actuellement un traitement par le luspatercept, l'EPO ou le G-CSF. Le traitement par EPO ou G-CSF doit avoir été arrêté pendant ≥ 28 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ; le traitement par luspatercept doit avoir été arrêté pendant ≥ 65 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;

• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée dans les 6 mois précédant le consentement éclairé, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou dysrythmie cliniquement significative
  • Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable ou hypertension instable ; thrombose à haut risque; accident vasculaire cérébral hémorragique, embolique ou thrombotique; thrombose veineuse profonde; ou embolie pulmonaire ou artérielle
  • Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia de ≥470 millisecondes pour les participantes et ≥450 millisecondes pour les participants masculins, sauf pour le bloc de branche droit ou gauche
  • Fibrose pulmonaire sévère définie par une hypoxie sévère, des signes d'insuffisance cardiaque droite et une fibrose pulmonaire radiographique > 50 %
  • Hypertension pulmonaire sévère définie par des symptômes sévères associés à une hypoxie, une insuffisance cardiaque droite et l'apport d'oxygène ;

• Antécédents de troubles hépatobiliaires, tels que définis par :

  • Aspartate aminotransférase (AST) sérique > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (sauf en cas d'hémolyse et/ou de dépôt de fer hépatique) et alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × LSN (sauf en cas de dépôt de fer hépatique)
  • Bilirubine sérique > LSN, si l'élévation est associée à une cholédocholithiase cliniquement symptomatique, une cholécystite, une obstruction biliaire ou une maladie hépatocellulaire ;
• Dysfonctionnement rénal, tel que défini par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe)
• Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique au moment du consentement éclairé. Si un traitement antimicrobien est nécessaire pendant la période de dépistage, les procédures de dépistage ne doivent pas être effectuées pendant l'administration du traitement antimicrobien, et la dernière dose de traitement antimicrobien doit être administrée ≥ 7 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
• Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les participants doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
• Antécédents de toute tumeur maligne, à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux in situ, du carcinome du col de l'utérus in situ ou du carcinome du sein in situ. Les participants ne doivent pas avoir de maladie active ou avoir reçu un traitement anticancéreux ≤ 5 ans avant de donner leur consentement éclairé ;
• Test positif pour les anticorps (Ac) contre le virus de l'hépatite C (VHC) avec preuve d'infection active par le VHC, ou test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs);
• Test positif pour les anticorps anti-VIH-1 ou anti-VIH-2 ;
• Numération absolue des neutrophiles (ANC)
• Numération plaquettaire ≤ 75 000/μL (75 × 109/L) évaluée en l'absence de transfusions de plaquettes dans les 28 jours précédant le dépistage ;
• Concentration de triglycérides non à jeun > 500 mg/dL ;
• Recevoir des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) qui n'ont pas été arrêtés depuis ≥ 5 jours ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ;
• Inscription actuelle ou participation antérieure (dans les 4 semaines ou un délai équivalent à 5 demi-vies du médicament expérimental à l'étude avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ou, selon la plus longue des deux) à toute autre étude clinique impliquant un traitement ou dispositif expérimental ;
• Allergie connue à l'AG-946 ou à ses excipients (cellulose microcristalline silicifiée, croscarmellose sodique, fumarate de stéaryle sodique et le film d'enrobage bleu Opadry® II [alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol/polyéthylène glycol, talc, bleu FD&C #2/carmin d'indigo laque aluminique/E132]);
• Enceinte ou allaitante;
• Toute condition médicale, hématologique, psychologique ou comportementale ou toute thérapie antérieure ou actuelle qui, de l'avis de l'investigateur, peut conférer un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou pourrait confondre l'interprétation des données de l'étude.

Phase 2b

• Antécédents connus de LAM ;
• SMD secondaire, défini comme un SMD dont on sait qu'il est apparu à la suite d'une blessure chimique ou d'un traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie pour d'autres maladies ;
• Exposition antérieure à un activateur de la pyruvate kinase, y compris exposition à l'AG-946 dans la phase 2a de cette étude, traitement administré pour les SMD à haut risque (HMA, inhibiteurs de l'IDH ou greffe allogénique ou autologue de cellules souches) et/ou maladie- agents modificateurs (p. ex., médicaments immunomodulateurs tels que le lénalidomide). Si un participant a reçu ≤ 1 semaine de traitement avec un agent modificateur de la maladie ≥ 8 semaines avant la randomisation, il ne peut pas être exclu, à la discrétion de l'investigateur ;
• Reçoit actuellement un traitement par le luspatercept, l'EPO ou le G-CSF. Le traitement par EPO ou G-CSF doit avoir été arrêté pendant ≥ 28 jours avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ; le traitement par luspatercept doit avoir été arrêté depuis ≥ 65 jours avant la randomisation ;

• Antécédents de maladie cardiaque ou pulmonaire active et/ou non contrôlée dans les 6 mois précédant le consentement éclairé, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou dysrythmie cliniquement significative
  • Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable ou hypertension instable ; thrombose à haut risque; accident vasculaire cérébral hémorragique, embolique ou thrombotique; thrombose veineuse profonde; ou embolie pulmonaire ou artérielle
  • Intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque en utilisant la méthode de Fridericia de ≥470 millisecondes pour les participantes et ≥450 millisecondes pour les participants masculins, sauf pour le bloc de branche droit ou gauche
  • Fibrose pulmonaire sévère définie par une hypoxie sévère, des signes d'insuffisance cardiaque droite et une fibrose pulmonaire radiographique > 50 %
  • Hypertension pulmonaire sévère définie par des symptômes sévères associés à une hypoxie, une insuffisance cardiaque droite et l'apport d'oxygène ;

• Antécédents de troubles hépatobiliaires, tels que définis par :

  • AST sérique > 2,5 × LSN (sauf si due à une hémolyse et/ou à un dépôt de fer hépatique) et ALT > 2,5 × LSN (sauf si elle est due à un dépôt de fer hépatique)
  • Bilirubine sérique > LSN, si l'élévation est associée à une cholédocholithiase cliniquement symptomatique, une cholécystite, une obstruction biliaire ou une maladie hépatocellulaire ;
• Dysfonctionnement rénal, tel que défini par un eGFR
• Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique au moment du consentement éclairé. Si un traitement antimicrobien est requis pendant la période de dépistage, les procédures de dépistage ne doivent pas être effectuées pendant l'administration du traitement antimicrobien, et la dernière dose de traitement antimicrobien doit être administrée ≥ 7 jours avant la randomisation ;
• Chirurgie majeure dans les 12 semaines précédant la randomisation. Les participants doivent avoir complètement récupéré de toute intervention chirurgicale antérieure avant la randomisation ;
• Antécédents de toute tumeur maligne, à l'exception du cancer de la peau non mélanomateux in situ, du carcinome du col de l'utérus in situ ou du carcinome du sein in situ. Les participants ne doivent pas avoir de maladie active ou avoir reçu un traitement anticancéreux ≤ 5 ans avant de donner leur consentement éclairé ;
• Test positif pour les anticorps anti-VHC avec preuve d'une infection active par le VHC, ou test positif pour l'HBsAg ;
• Test positif pour les anticorps anti-VIH-1 ou anti-VIH-2 ;
• CPN
• La numération plaquettaire
• Concentration de triglycérides non à jeun > 500 mg/dL ;
• Recevoir des inhibiteurs de la P-gp qui n'ont pas été arrêtés depuis ≥ 5 jours ou un laps de temps équivalent à 5 demi-vies (la plus longue des deux) avant la randomisation ;
• Inscription actuelle ou participation antérieure (dans les 4 semaines ou un délai équivalent à 5 demi-vies du médicament expérimental à l'étude avant la randomisation ou, selon la période la plus longue) dans toute autre étude clinique impliquant un traitement ou un dispositif expérimental ;
• Allergie connue à l'AG-946 ou à ses excipients, y compris le placebo (cellulose microcristalline silicifiée, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, mannitol, stéarylfumarate de sodium, stéarate de magnésium et le pelliculage bleu Opadry® II [alcool polyvinylique, hypromellose, dioxyde de titane, lactose monohydraté, macrogol/polyéthylène glycol, triacétine, talc, FD&C bleu #2/laque d'aluminium carmin d'indigo/E132]);
• Enceinte ou allaitante;
• Toute condition médicale, hématologique, psychologique ou comportementale ou toute thérapie antérieure ou actuelle qui, de l'avis de l'investigateur, peut conférer un risque inacceptable à la participation à l'étude et/ou pourrait confondre l'interprétation des données de l'étude.