Um estudo de AG-946 em participantes com anemia devido a síndromes mielodisplásicas de baixo risco (LR-MDS)

Critério de inclusão:

Fase 2a

• Pelo menos 18 anos de idade no momento do consentimento informado;
• Diagnóstico documentado de síndromes mielodisplásicas (SMD) de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), que atende à classificação do Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica Revisada (IPSS-R) de doença de baixo risco (pontuação de risco: ≤3,5) e

• Não transfundidos ou com baixa carga transfusional (LTB), com base no histórico de transfusões do prontuário do participante, de acordo com os critérios revisados ​​do International Working Group (IWG) 2018:

  • Não transfundidos (NTD):
  • LTB: 3 a 7 unidades de RBC no período de 16 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo e
• Uma concentração de hemoglobina (Hb)
• Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2;
• Se estiver fazendo terapia de quelação de ferro, a dose de terapia de quelação de ferro deve ter sido estável e iniciada ≥56 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo;
• Para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens com parceiras que são WOCBP, devem abster-se de atividades sexuais que possam resultar em gravidez como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar 2 formas de contracepção, 1 das quais deve ser considerada altamente eficaz , a partir do momento do consentimento informado, ao longo do estudo e por 28 dias após a última dose do medicamento do estudo para mulheres e 90 dias após a última dose do medicamento do estudo para homens. A segunda forma de contracepção pode ser um método de barreira aceitável;
• Consentimento informado por escrito do participante antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser conduzido e disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo.

Fase 2b

• Pelo menos 18 anos de idade no momento do consentimento informado;
• Diagnóstico documentado de SMD de acordo com a classificação da OMS que atende à classificação IPSS-R de doença de baixo risco (pontuação de risco: ≤3,5) e

• Não transfundido, com LTB ou com alta carga transfusional (HTB), com base no histórico de transfusão do prontuário do participante, de acordo com os critérios revisados ​​do IWG 2018:

  • NTD:
  • LTB: 3 a 7 unidades de hemácias no período de 16 semanas antes da randomização e
  • HTB: ≥8 unidades de hemácias no período de 16 semanas antes da randomização e ≥4 unidades de hemácias no período de 8 semanas antes da randomização;
• Uma concentração de Hb
• Até 2 terapias anteriores, incluindo agentes estimulantes da eritropoiese (AEEs) (por exemplo, eritropoetina [EPO], EPO + fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF]) e/ou luspatercept;
• Pontuação do status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2;
• Se estiver fazendo terapia de quelação de ferro, a dose da terapia de quelação de ferro deve ser estável e iniciada ≥56 dias antes da randomização;
• Para WOCBP e homens com parceiras que são WOCBP, devem abster-se de atividades sexuais que possam resultar em gravidez como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar;
• 2 formas de contracepção, 1 das quais deve ser considerada altamente eficaz, a partir do momento do consentimento informado, ao longo do estudo e por 28 dias após a última dose do medicamento do estudo para mulheres e 90 dias após a última dose do medicamento do estudo para homens. A segunda forma de contracepção pode ser um método de barreira aceitável;
• Consentimento informado por escrito do participante antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser conduzido e disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo.

Critério de exclusão:

Fase 2a

• História conhecida de leucemia mielóide aguda (LMA);
• SMD secundária, definida como SMD conhecida por ter surgido como resultado de lesão química ou tratamento com quimioterapia e/ou radiação para outras doenças;
• Exposição prévia a um ativador de piruvato quinase, tratamento administrado para SMD de alto risco (agentes hipometilantes [HMAs], inibidores da isocitrato desidrogenase [IDH] ou transplante alogênico ou autólogo de células-tronco) e/ou agentes modificadores da doença (por exemplo, medicamentos imunomoduladores como a lenalidomida). Se um participante recebeu ≤1 semana de tratamento com um agente modificador da doença ≥8 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo, ele não pode ser excluído, a critério do investigador;
• Atualmente recebendo tratamento com luspatercepte, EPO ou G-CSF. O tratamento com EPO ou G-CSF deve ter sido interrompido por ≥28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo; o tratamento com luspatercept deve ter sido interrompido por ≥65 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo;

• Histórico de doença cardíaca ou pulmonar ativa e/ou não controlada dentro de 6 meses antes do consentimento informado, incluindo, entre outros:

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou disritmia clinicamente significativa
  • Infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou hipertensão instável; trombose de alto risco; acidente vascular cerebral hemorrágico, embólico ou trombótico; trombose venosa profunda; ou embolia pulmonar ou arterial
  • Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia de ≥470 milissegundos para participantes do sexo feminino e ≥450 milissegundos para participantes do sexo masculino, exceto para bloqueio de ramo direito ou esquerdo
  • Fibrose pulmonar grave definida por hipóxia grave, evidência de insuficiência cardíaca direita e fibrose pulmonar radiográfica >50%
  • Hipertensão pulmonar grave definida por sintomas graves associados a hipóxia, insuficiência cardíaca direita e indicação de oxigênio;

• História de distúrbios hepatobiliares, conforme definido por:

  • Aspartato aminotransferase sérica (AST) >2,5 × limite superior do normal (LSN) (a menos que devido a hemólise e/ou deposição hepática de ferro) e alanina aminotransferase (ALT) >2,5 × LSN (a menos que devido a deposição hepática de ferro)
  • Bilirrubina sérica > LSN, se a elevação estiver associada a coledocolitíase clinicamente sintomática, colecistite, obstrução biliar ou doença hepatocelular;
• Disfunção renal, conforme definido por uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)
• Infecção ativa requerendo terapia antimicrobiana sistêmica no momento do consentimento informado. Se a terapia antimicrobiana for necessária durante o Período de Triagem, os procedimentos de triagem não devem ser realizados enquanto a terapia antimicrobiana estiver sendo administrada, e a última dose da terapia antimicrobiana deve ser administrada ≥7 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo;
• Cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo;
• História de qualquer malignidade, exceto câncer de pele não melanoma in situ, carcinoma cervical in situ ou carcinoma in situ de mama. Os participantes não devem ter doença ativa ou ter recebido tratamento anticâncer ≤ 5 anos antes de fornecer o consentimento informado;
• Teste positivo para anticorpo (Ab) do vírus da hepatite C (HCV) com evidência de infecção ativa pelo HCV, ou teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg);
• Teste positivo para HIV-1 Ab ou HIV-2 Ab;
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)
• Contagem de plaquetas ≤75.000/μL (75 × 109/L) avaliada na ausência de transfusões de plaquetas dentro de 28 dias antes da Triagem;
• concentração de triglicerídeos fora do jejum >500 mg/dL;
• Recebendo inibidores da glicoproteína P (P-gp) que não foram interrompidos por ≥ 5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo;
• Inscrição atual ou participação anterior (dentro de 4 semanas ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas do medicamento do estudo experimental antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo ou, o que for mais longo) em qualquer outro estudo clínico envolvendo um tratamento ou dispositivo experimental ;
• Alergia conhecida a AG-946 ou seus excipientes (celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio e o revestimento de filme Opadry® II Blue [álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco, FD&C azul #2/índigo carmim laca de alumínio/E132]);
• Grávida ou lactante;
• Quaisquer condições médicas, hematológicas, psicológicas ou comportamentais ou terapia anterior ou atual que, na opinião do investigador, possam conferir um risco inaceitável à participação no estudo e/ou possam confundir a interpretação dos dados do estudo.

Fase 2b

• História conhecida de LMA;
• SMD secundária, definida como SMD conhecida por ter surgido como resultado de lesão química ou tratamento com quimioterapia e/ou radiação para outras doenças;
• Exposição prévia a um ativador de piruvato quinase, incluindo exposição a AG-946 na parte da Fase 2a deste estudo, tratamento administrado para MDS de alto risco (HMAs, inibidores de IDH ou transplante alogênico ou autólogo de células-tronco) e/ou doença- agentes modificadores (por exemplo, drogas imunomoduladoras como a lenalidomida). Se um participante recebeu ≤1 semana de tratamento com um agente modificador da doença ≥8 semanas antes da randomização, ele não pode ser excluído, a critério do investigador;
• Atualmente recebendo tratamento com luspatercepte, EPO ou G-CSF. O tratamento com EPO ou G-CSF deve ter sido interrompido por ≥28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento em estudo; o tratamento com luspatercept deve ter sido interrompido por ≥65 dias antes da randomização;

• Histórico de doença cardíaca ou pulmonar ativa e/ou não controlada dentro de 6 meses antes do consentimento informado, incluindo, entre outros:

  • Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou disritmia clinicamente significativa
  • Infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou hipertensão instável; trombose de alto risco; acidente vascular cerebral hemorrágico, embólico ou trombótico; trombose venosa profunda; ou embolia pulmonar ou arterial
  • Intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca usando o método de Fridericia de ≥470 milissegundos para participantes do sexo feminino e ≥450 milissegundos para participantes do sexo masculino, exceto para bloqueio de ramo direito ou esquerdo
  • Fibrose pulmonar grave definida por hipóxia grave, evidência de insuficiência cardíaca direita e fibrose pulmonar radiográfica >50%
  • Hipertensão pulmonar grave definida por sintomas graves associados a hipóxia, insuficiência cardíaca direita e indicação de oxigênio;

• História de distúrbios hepatobiliares, conforme definido por:

  • AST sérico >2,5 × LSN (a menos que devido a hemólise e/ou deposição hepática de ferro) e ALT >2,5 × LSN (a menos que devido a deposição hepática de ferro)
  • Bilirrubina sérica > LSN, se a elevação estiver associada a coledocolitíase clinicamente sintomática, colecistite, obstrução biliar ou doença hepatocelular;
• Disfunção renal, conforme definido por um eGFR
• Infecção ativa requerendo terapia antimicrobiana sistêmica no momento do consentimento informado. Se a terapia antimicrobiana for necessária durante o período de triagem, os procedimentos de triagem não devem ser realizados enquanto a terapia antimicrobiana estiver sendo administrada, e a última dose da terapia antimicrobiana deve ser administrada ≥7 dias antes da randomização;
• Cirurgia de grande porte dentro de 12 semanas antes da randomização. Os participantes devem ter se recuperado completamente de qualquer cirurgia anterior antes da randomização;
• História de qualquer malignidade, exceto câncer de pele não melanoma in situ, carcinoma cervical in situ ou carcinoma in situ de mama. Os participantes não devem ter doença ativa ou ter recebido tratamento anticâncer ≤ 5 anos antes de fornecer o consentimento informado;
• Teste positivo para HCV Ab com evidência de infecção ativa pelo HCV ou teste positivo para HBsAg;
• Teste positivo para HIV-1 Ab ou HIV-2 Ab;
• ANC
• Contagem de plaquetas
• concentração de triglicerídeos fora do jejum >500 mg/dL;
• Recebendo inibidores de P-gp que não foram interrompidos por ≥5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização;
• Inscrição atual ou participação anterior (dentro de 4 semanas ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas do medicamento do estudo experimental antes da randomização ou, o que for mais longo) em qualquer outro estudo clínico envolvendo um tratamento ou dispositivo experimental;
• Alergia conhecida ao AG-946 ou seus excipientes, incluindo placebo (celulose microcristalina silicificada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, manitol, estearil fumarato de sódio, estearato de magnésio e o revestimento Opadry® II Blue [álcool polivinílico, hipromelose, dióxido de titânio, lactose monohidrato, macrogol/polietilenoglicol, triacetina, talco, FD&C azul #2/laca de alumínio índigo carmim/E132]);
• Grávida ou lactante;
• Quaisquer condições médicas, hematológicas, psicológicas ou comportamentais ou terapia anterior ou atual que, na opinião do investigador, possam conferir um risco inaceitável à participação no estudo e/ou possam confundir a interpretação dos dados do estudo.