Optimisation de la dose de flucytosine pour le traitement de la méningite cryptococcique

La méningite cryptococcique (CM) est une infection fongique qui provoque un syndrome grave de méningite mortel à 100 % sans traitement antifongique. Même avec un traitement antifongique, les taux de mortalité restent élevés, en particulier en Afrique où la pandémie actuelle du VIH/SIDA entraîne une prévalence plus élevée de cryptococcose. L'association d'amphotéricine et de flucytosine (5-FC) est le pilier du traitement pour la prise en charge initiale de la CM. En effet, il a même été démontré qu’une distribution efficace de ces thérapies en Afrique peut réduire les taux de mortalité de 90 %.

Il s'agit d'un essai prospectif ouvert visant à comparer l'efficacité et l'innocuité de doses plus faibles de 5FC pendant le traitement d'induction aux contrôles historiques avec un dosage standard de 5FC. Les participants à l'essai recevront 60 mg/kg/jour de 5-FC en 3 doses divisées pendant 10 jours. L’amphotéricine liposomale en dose unique (10 mg/kg) est préférable, si disponible. Amphotéricine B 0,7-1,0 mg/kg/jour peuvent être utilisés si nécessaire. Les contrôles historiques tirés de l'essai AMBITION seront utilisés comme groupe de comparaison, sélectionnés pondérés par des critères d'inclusion/exclusion, des caractéristiques de base et des thérapies reçues. Le traitement d'induction pour les participants du groupe témoin a suivi les directives cryptococciques de l'OMS de 2018 avec 7 jours de 5-FC 100 mg/kg/jour et 7 jours de désoxycholate d'amphotéricine IV suivis de 1 200 mg de fluconazole/jour pendant 7 jours. Le groupe d'intervention a reçu une dose unique d'amphotéricine liposomale plus 5-FC et fluconazole 1 200 mg/jour.

Tous les participants recevront 1 200 mg/jour de fluconazole pendant le traitement de consolidation du jour 1 au jour 14, puis 800 mg/jour du jour 15 à 10 semaines et 200 mg/jour après 10 semaines. Tous les participants recevront des ponctions lombaires au moment du diagnostic, jour 3, jour 5-7, jour 10-14, et en plus si nécessaire pour le contrôle de la pression intracrânienne et la documentation de la stérilisation du LCR. Les contrôles d'Ambition seront adaptés aux mêmes fenêtres LP. Les LP thérapeutiques réalisées au cours de la première semaine ont un bénéfice relatif en termes de survie d'environ 70 %.