Ottimizzazione della dose di flucitosina per il trattamento della meningite criptococcica

La meningite criptococcica (CM) è un'infezione fungina che causa una grave sindrome di meningite che è fatale al 100% senza terapia antifungina. Anche con la terapia antifungina, i tassi di mortalità rimangono elevati, soprattutto in Africa dove la pandemia di HIV/AIDS in corso porta a una maggiore prevalenza di criptococcosi. La combinazione di amfotericina e flucitosina (5-FC) è il pilastro della terapia per la gestione iniziale della CM. È stato infatti dimostrato che la somministrazione efficace di queste terapie in Africa può ridurre i tassi di mortalità del 90%.

Si tratta di uno studio prospettico in aperto volto a confrontare l'efficacia e la sicurezza di dosi inferiori di 5FC durante la terapia di induzione con controlli storici con dosaggio standard di 5FC. I partecipanti allo studio riceveranno 60 mg/kg/giorno di 5-FC in 3 dosi frazionate per 10 giorni. Se disponibile, è preferibile l’amfotericina liposomiale in dose singola (10 mg/kg). Amfotericina B 0,7-1,0 Se necessario, è possibile utilizzare mg/kg/giorno. I controlli storici ricavati dallo studio AMBITION saranno utilizzati come gruppo di confronto, selezionati ponderati in base ai criteri di inclusione/esclusione, alle caratteristiche di base e alle terapie ricevute. La terapia di induzione per i partecipanti al gruppo di controllo ha seguito le linee guida dell'OMS sul criptococco del 2018 con 7 giorni di 5-FC 100 mg/kg/giorno e 7 giorni di amfotericina desossicolato per via endovenosa seguiti da 1.200 mg di fluconazolo/giorno per 7 giorni. Il gruppo di intervento ha ricevuto amfotericina liposomiale in dose singola più 5-FC e fluconazolo 1.200 mg/giorno.

Tutti i partecipanti riceveranno fluconazolo 1200 mg/giorno durante la terapia di consolidamento dal giorno 1 al 14, quindi 800 mg/giorno dal giorno 15 al 10 settimane e 200 mg/giorno dopo 10 settimane. Tutti i partecipanti riceveranno punture lombari alla diagnosi, giorno 3, giorno 5-7, giorno 10-14 e inoltre come richiesto per il controllo della pressione intracranica e la documentazione della sterilizzazione del liquido cerebrospinale. I controlli di Ambition verranno abbinati per le stesse finestre LP. Gli LP terapeutici condotti durante la prima settimana hanno un beneficio relativo in sopravvivenza di circa il 70%.