Оптимизация дозы флуцитозина для лечения криптококкового менингита

Криптококковый менингит (СМ) — грибковая инфекция, вызывающая тяжелый синдром менингита, который без противогрибковой терапии приводит к 100% летальному исходу. Даже при наличии противогрибковой терапии уровень смертности остается высоким, особенно в Африке, где продолжающаяся пандемия ВИЧ/СПИДа приводит к более высокой распространенности криптококкоза. Комбинация амфотерицина и флуцитозина (5-FC) является основой терапии начального лечения КМ. Более того, было даже доказано, что эффективное применение этих методов лечения в Африке может снизить уровень смертности на 90%.

Это проспективное открытое исследование для сравнения эффективности и безопасности более низких доз 5FC во время индукционной терапии с историческим контролем со стандартным дозированием 5FC. Участники исследования будут получать 60 мг/кг/день 5-FC в 3 приема в течение 10 дней. Предпочтительна однократная доза липосомального амфотерицина (10 мг/кг), если она доступна. Амфотерицин Б 0,7-1,0 При необходимости можно использовать мг/кг/день. Исторический контроль, полученный в ходе исследования AMBITION, будет использоваться в качестве группы сравнения, выбранной с учетом критериев включения/исключения, исходных характеристик и полученного лечения. Индукционная терапия для участников контрольной группы проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ по криптококку 2018 года: 7 дней 5-FC по 100 мг/кг/день и 7 дней внутривенного введения дезоксихолата амфотерицина с последующим введением 1200 мг флуконазола/день в течение 7 дней. Группа вмешательства получала липосомальный амфотерицин однократно плюс 5-FC и флуконазол 1200 мг/день.

Все участники будут получать флуконазол в дозе 1200 мг/день во время консолидирующей терапии с 1 по 14 день, затем по 800 мг/день с 15 по 10 неделю и 200 мг/день через 10 недель. Всем участникам будут сделаны люмбальные пункции при постановке диагноза, на 3-й день, 5-7 день, 10-14 день и дополнительно по мере необходимости для контроля внутричерепного давления и документирования стерилизации спинномозговой жидкости. Элементы управления из Ambition будут соответствовать тем же окнам LP. Терапевтические ЛП, проводимые в течение первой недели, имеют относительную выгоду для выживаемости примерно на 70%.