Optimera dosen av flucytosin för behandling av kryptokock-meningit

Cryptococcal meningit (CM) är en svampinfektion som orsakar ett allvarligt syndrom av meningit som är 100 % dödligt utan svampdödande behandling. Även med svampdödande behandling förblir dödligheten hög, särskilt i Afrika där den pågående hiv/aids-pandemin leder till högre förekomst av kryptokocker. Kombination av amfotericin och flucytosin (5-FC) är grundpelaren i behandlingen för den initiala behandlingen av CM. Det har faktiskt till och med visat sig att effektiv leverans av dessa terapier i Afrika kan sänka dödligheten med 90 %.

Detta är en prospektiv öppen studie för att jämföra effektiviteten och säkerheten av lägre doser av 5FC under induktionsterapi med historiska kontroller med standard 5FC-dosering. Deltagarna i försöket kommer att få 60 mg/kg/dag av 5-FC i 3 uppdelade doser under 10 dagar. Endos liposomalt amfotericin (10 mg/kg) är att föredra, om tillgängligt. Amfotericin B 0,7-1,0 mg/kg/dag kan användas vid behov. Historiska kontroller hämtade från AMBITION-studien kommer att användas som en jämförelsegrupp, utvald viktad efter inklusions-/exklusionskriterier, baslinjeegenskaper och mottagna terapier. Induktionsterapi för kontrollgruppsdeltagare följde 2018 års WHO:s kryptokockriktlinjer med 7 dagar av 5-FC 100 mg/kg/dag och 7 dagar med IV Amphotericin deoxicholat följt av 1200 mg flukonazol/dag i 7 dagar. Interventionsgruppen fick singeldos liposomalt amfotericin plus 5-FC och flukonazol 1200 mg/dag.

Alla deltagare kommer att få flukonazol 1200 mg/dag under konsolideringsterapi från dag 1 till 14, sedan 800 mg/dag från dag 15 till 10 veckor och 200 mg/dag efter 10 veckor. Alla deltagare kommer att få lumbalpunkteringar vid diagnos, dag 3, dag 5-7, dag 10-14, och dessutom vid behov för kontroll av intrakraniellt tryck och dokumentation av CSF-sterilisering. Kontroller från Ambition kommer att matchas för samma LP-fönster. Terapeutiska LP-skivor utförda under den första veckan har en relativ överlevnadsfördel på ~70 %.