Optimalisatie van de dosis flucytosine voor de behandeling van cryptokokkenmeningitis

Cryptokokkenmeningitis (CM) is een schimmelinfectie die een ernstig meningitissyndroom veroorzaakt dat 100% fataal is zonder antischimmeltherapie. Zelfs met antischimmeltherapie blijven de sterftecijfers hoog, vooral in Afrika, waar de aanhoudende HIV/AIDS-pandemie leidt tot een hogere prevalentie van cryptokokkose. De combinatie van amfotericine en flucytosine (5-FC) is de steunpilaar van de therapie voor de initiële behandeling van CM. Er is zelfs aangetoond dat effectieve toediening van deze therapieën in Afrika de sterftecijfers met 90% kan verlagen.

Dit is een prospectief open-label onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van lagere doses 5FC tijdens inductietherapie te vergelijken met historische controles met standaarddosering van 5FC. Deelnemers aan de proef krijgen 60 mg/kg/dag 5-FC in 3 verdeelde doses gedurende 10 dagen. Indien beschikbaar heeft een enkelvoudige dosis liposomaal amfotericine (10 mg/kg) de voorkeur. Amfotericine B 0,7-1,0 mg/kg/dag kan indien nodig worden gebruikt. Historische controles uit het AMBITION-onderzoek zullen worden gebruikt als een vergelijkingsgroep, geselecteerd op basis van inclusie-/uitsluitingscriteria, uitgangskenmerken en ontvangen therapieën. Inductietherapie voor deelnemers uit de controlegroep volgde de WHO-richtlijnen voor cryptokokken uit 2018 met 7 dagen 5-FC 100 mg/kg/dag en 7 dagen IV amfotericinedeoxycholaat gevolgd door 1200 mg fluconazol/dag gedurende 7 dagen. De interventiegroep ontving een enkelvoudige dosis liposomaal amfotericine plus 5-FC en fluconazol 1200 mg/dag.

Alle deelnemers krijgen tijdens de consolidatietherapie van dag 1 tot 14 fluconazol 1200 mg/dag, daarna 800 mg/dag van dag 15 tot 10 weken en 200 mg/dag na 10 weken. Alle deelnemers zullen lumbaalpuncties krijgen bij de diagnose, dag 3, dag 5-7, dag 10-14, en bovendien indien nodig voor controle van de intracraniale druk en documentatie van CSF-sterilisatie. De bedieningselementen van Ambition worden afgestemd op dezelfde LP-vensters. Therapeutische LP's uitgevoerd tijdens de eerste week hebben een relatief overlevingsvoordeel van ~70%.