Optymalizacja dawki flucytozyny w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (CM) to infekcja grzybicza powodująca ciężki zespół zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, który w przypadku braku leczenia przeciwgrzybiczego kończy się w 100% śmiercią. Nawet przy leczeniu przeciwgrzybiczym wskaźniki śmiertelności pozostają wysokie, szczególnie w Afryce, gdzie trwająca pandemia HIV/AIDS prowadzi do częstszego występowania kryptokokozy. Skojarzenie amfoterycyny i flucytozyny (5-FC) jest podstawą terapii w początkowym leczeniu CM. Rzeczywiście wykazano nawet, że skuteczne dostarczanie tych terapii w Afryce może obniżyć współczynnik śmiertelności o 90%.

Jest to prospektywne, otwarte badanie mające na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa niższych dawek 5FC podczas terapii indukcyjnej z historyczną grupą kontrolną ze standardowym dawkowaniem 5FC. Uczestnicy badania będą otrzymywać 60 mg/kg/dzień 5-FC w 3 dawkach podzielonych przez 10 dni. Jeśli jest dostępna, preferowana jest pojedyncza dawka amfoterycyny liposomalnej (10 mg/kg). Amfoterycyna B 0,7-1,0 W razie potrzeby można zastosować mg/kg/dzień. Historyczne kontrole pochodzące z badania AMBITION zostaną wykorzystane jako grupa porównawcza, wybrana ważona na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia, charakterystyki wyjściowej i otrzymanych terapii. Terapia indukcyjna uczestników grupy kontrolnej była prowadzona zgodnie z wytycznymi kryptokokowymi WHO z 2018 r. i obejmowała 7 dni 5-FC w dawce 100 mg/kg/dzień i 7 dni dożylnego podawania dezoksycholanu amfoterycyny, a następnie 1200 mg flukonazolu/dzień przez 7 dni. Grupa interwencyjna otrzymywała pojedynczą dawkę liposomalnej amfoterycyny plus 5-FC i flukonazol 1200 mg/dzień.

Wszyscy uczestnicy będą otrzymywać flukonazol w dawce 1200 mg/dobę podczas terapii konsolidacyjnej od 1 do 14 dnia, następnie 800 mg/dobę od 15 do 10 tygodnia i 200 mg/dobę po 10 tygodniach. Wszyscy uczestnicy otrzymają nakłucia lędźwiowe w momencie rozpoznania, w dniu 3, w dniach 5-7, w dniach 10-14 oraz dodatkowo w razie potrzeby w celu kontroli ciśnienia wewnątrzczaszkowego i dokumentacji sterylizacji płynu mózgowo-rdzeniowego. Sterowanie z Ambition będzie dopasowane do tych samych okien LP. Terapeutyczne LP przeprowadzone w pierwszym tygodniu zapewniają ~70% względną korzyść w zakresie przeżycia.