A CLB-9581 klinikai vizsgálat során kezelt II. stádiumú vastagbélrákos betegek szövetmintáinak tanulmányozása

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK:

I. Értékelni a p21 elvesztésének és a p53 mutációinak hatását a nyugati táplálkozási minta magasabb bevitele közötti összefüggésre (amely a magasabb vöröshús- és teljes zsírbevitelben, valamint az alacsonyabb n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak, valamint a gyümölcs- és zöldségbevitelben nyilvánul meg) és vastagbélrák kiújulása/halálozása. (B1)

II. A mutált v-Ki-ras2 Kirsten patkány szarkóma vírus onkogén homológja (K-ras), mutált p53, forrilált (foszfo)-v-akt rágcsáló timoma vírus onkogén homológ 1 (Akt) túlzott expressziójára és p27 elvesztésére gyakorolt ​​hatásának értékelése. kapcsolat az elhízás, a fizikai aktivitás és az étrendi glikémiás bevitel, valamint a vastagbélrák kiújulása/halálozása között. (B1)

III. A tumoros ciklooxigenáz-2 (COX-2) és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) túlzott expressziója, a nagy tumor mikroerek sűrűsége és az ép p21 hatásának értékelése az aszpirinhasználat és a vastagbélrák kiújulása közötti összefüggésre. (B1)

IV. Reszekcióval és adjuváns kemoterápiával kezelt III. stádiumú vastagbélrákban (CALGB 89803) kezelt genomi instabilitás típusának és mértékének összefüggésének meghatározása. (B2)

V. Annak felmérése, hogy egy prognosztikai génexpressziós aláírás képes-e a II. stádiumú vastag- és végbélrákos betegek csoportosítására azokra a csoportokra, akiknél a műtét után öt éven belül relapszus jelentkezik (magas kockázat) és azokra, akiknél ötéves betegségmentes túlélés (alacsony kockázat) további kezelés nélkül. (B3)

VI. Annak megállapítása, hogy van-e szignifikáns kapcsolat a kiújulás kockázata és a folyamatos, 12 génből álló recidíva pontszám (RS) között, amelyet a növekedési hormon elégtelenség (GHI) génexpressziós vizsgálatával mérnek, az előre meghatározott gének és a Recurrence Score algoritmus használatával. (B4) VII. Annak megállapítása, hogy van-e szignifikáns kapcsolat a kiújulás kockázata és a folyamatos, 15 génből álló RS2 között, amelyet a génexpresszió GHI-tesztjével mértek, az előre meghatározott gének és a második generációs Recurrence Score algoritmus használatával. (B4)

VIII. A mutL homológ 1 (MLH1), az o-6-metilguanin-DNS metiltranszferáz (MGMT) és a Werner-szindróma (WRN) metilációs állapotának felmérése a CALGB 89803 mindkét kezelési karjába bevont betegekből származó daganatokban. (B5)

IX. Határozza meg a metiláció-specifikus polimeráz láncreakciós (MSP) vizsgálatokkal értékelt DNS-javító fehérjék expresszióját, valamint azon DNS-javító fehérjék expresszióját, amelyekről ismert, hogy kölcsönhatásba lépnek ezekkel az epigenetikailag elnémított DNS-javító fehérjékkel, validált immunfestési tesztekkel. (B5)

X. Citozin-foszfát-guanin (CpG) sziget-metilátor fenotípus (CIMP) gének felismerése. (B5)

XI. A tumorgén-metilációs állapot és a DNS-javító útvonal gének epigenetikai elhallgatása közötti kapcsolat megértése. (B5)

XII. Újonnan azonosított prognosztikai biomarkerek vizsgálata (hosszú közbeiktatott nukleotid elem 1 [LINE-1] metiláció, foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszfát 3-kináz, katalitikus alegység alfa [PIK3CA] mutáció, v-raf egér szarkóma virális onkogén [BRAF] homológ B1 mutáció, zsírsav-szintáz [FASN] expresszió és D-vitamin-receptor [VDR] expresszió) III. stádiumú vastagbélrákban (CALGB 89803) részletes életmód-, kezelési és követési adatokkal, és korrelálja ezeket a túléléssel. (B6)

MÁSODLAGOS CÉLKITŰZÉSEK:

I. Meghatározni a genomi instabilitás típusának és mértékének összefüggését a mikroszatellita instabilitással és a p53 mutációkkal, amelyeket korábban Drs. Warren és Bertagnolli. (B2)

II. A más jelölőkkel való asszociációkat valamikor a jövőben határozzák meg, miután az együttműködők jellemezték őket. (B2)

III. Annak megállapítása, hogy a 12 génből álló RS a klinikai és kóros méréseken túlmenően jelentős információt nyújt-e, beleértve a T-stádiumot, a mismatch repair rendszer (MMR) állapotát, a vizsgált nyirokcsomók számát, a tumor fokozatát és a limfovaszkuláris inváziót. (B4)

IV. Annak megállapítása, hogy a 15 génből álló RS2 a klinikai és kóros méréseken túlmenően jelentős információt nyújt-e, beleértve a T-stádiumot, az MMR-státuszt, a vizsgált nyirokcsomók számát, a tumor fokozatát és a limfovaszkuláris inváziót. (B4)

V. Összehasonlítani a kiújulás kockázatát a magas és alacsony kiújulási kockázatú csoportok között a 12 génből álló RS előre meghatározott percentilis vágási pontjai alapján. (B4)

VI. A kiújulás kockázatának összehasonlítása a magas és alacsony kiújulási kockázatú csoportok között a 15 génből álló RS2 előre meghatározott percentilis vágási pontjai alapján. (B4)

VII. Annak meghatározása, hogy a kiválasztott új génekből álló panel mindegyikénél (legfeljebb 768 gén) van-e szignifikáns kapcsolat a génexpresszió és a kiújulásmentes intervallum (RFI) között. (B4)

VIII. A CIMP és a metilált gének más genetikai elváltozásokkal és tumorspecifikus jellemzőkkel való kapcsolatának meghatározása. (B5)

IX. Az étrend és más életmódbeli tényezők hatásának vizsgálata a rák kiújulására és a kezeléssel összefüggő toxicitásra a vizsgálatban részt vevő betegeknél. (B6)

VÁZLAT:

A korábban gyűjtött szövetmintákat K-ras mutációkra elemezzük; COX-2, foszfo-AKT és VEGF túlzott expressziója; mikroerek sűrűsége; a genomi instabilitás összefüggése a mikroszatellita instabilitással és a p53 mutációkkal; az MLH1, MGMT és WRN metilációs állapotát, valamint prognosztikai biomarkerek azonosítását LINE-1 hipometilációval, PIK3CA mutációval, BRAF mutációval, FASN expresszióval és VDR expresszióval immunhisztokémia, polimeráz láncreakció (PCR), RT-PCR és microarray segítségével.