Kísérlet a JCAR017 hatékonyságának és biztonságosságának meghatározására agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfómában szenvedő felnőttek körében (TRANSCENDWORLD)

Kísérleti: A JCAR017 adminisztrációja

Drog: JCAR017

Meghatározott adag meghatározott napokon

Más nevek:

• Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)

Teljes válaszadási arány (ORR) független felülvizsgálati bizottságonként az 1., 2. és 3. kohorszban

Teljes válaszadási arány (ORR) a Független Ellenőrző Bizottság szerint (1., 2., 3. kohorsz). Az ORR azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) a legjobb általános választ adott.

Teljes válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 1, 2, 3a pontszám maradéktömeggel vagy anélkül az 5 fokozatú skálán
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: nincs FDG-avid betegség

Teljes válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: Célcsomók/csomótömegek ≤ 1,5 cm legnagyobb keresztirányú átmérő.
• Nem mért elváltozás: Nem
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: Normál

Részleges válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 4, 5b pontszám, csökkent felvétel az alapvonalhoz képest
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: A maradék felvétel magasabb a normálnál, csökkent a kiindulási értékhez képest

Részleges válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 50%-os csökkenés a <= 6 megcélzott mérhető csomópont/extranodális hely átmérőjének összegében
• Nem mért elváltozás: Nem
• Szerv megnagyobbodás: a lép hossza > 50%-kal csökkent
• Új elváltozások: Nem

Teljes válaszarány (ORR) nyomozónként a 4. kohorszban

Az általános válaszarány (ORR) azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a legjobb általános válasz a teljes válasz (CR) vagy a részleges válasz (PR).

Teljes válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 1, 2, 3a pontszám maradéktömeggel vagy anélkül az 5 fokozatú skálán
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: nincs FDG-avid betegség

Teljes válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: Célcsomók/csomótömegek ≤ 1,5 cm legnagyobb keresztirányú átmérő.
• Nem mért elváltozás: Nincs
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: Normál

Részleges válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 4, 5b pontszám, csökkent felvétel az alapvonalhoz képest
• Új elváltozások: Nincsenek
• Csontvelő: A maradék felvétel magasabb a normálnál, csökkent a kiindulási értékhez képest

Részleges válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 50%-os csökkenés a <= 6 megcélzott mérhető csomópont/extranodális hely átmérőjének összegében
• Nem mért elváltozás: Nincs/normál
• Szerv megnagyobbodás: a lép hossza > 50%
• Új elváltozások: Nem

Teljes válaszarány (ORR) nyomozónként az 5. kohorszban

A teljes válaszarányt (ORR) a vizsgálói értékelés alapján határozták meg a JCAR017 infúzió után. Az ORR azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a legjobb általános válasz (BOR) a teljes válasz (CR), a teljes válasz meg nem erősített (Cru) vagy a részleges válasz (PR) közül a legjobb.

Teljes válasz (CR):

• Agyi képalkotás: Nincs kontrasztjavítás
• Kortikoszteroid adag: Nincs
• Szemvizsgálat: Normál
• A cerebrospinális folyadék citológiája: Negatív

Teljes válasz meg nem erősített (CRu):

• Agyi képalkotás: Nincs kontrasztjavítás, minimális rendellenesség
• Kortikoszteroid adag: Bármilyen
• Szemvizsgálat: Normál, kisebb RPE eltérés
• A cerebrospinális folyadék citológiája: Negatív

Részleges válasz (PR):

• Agy képalkotás: 50%-kal csökken a fokozódó daganat, nincs kontrasztjavítás.
• Kortikoszteroid adag: Irreleváns
• Szemvizsgálat: Kisebb RPE rendellenesség, üvegtesti sejtek számának csökkenése vagy retina infiltrátum.
• A cerebrospinális folyadék citológiája: negatív, tartós vagy gyanús

A nemkívánatos eseményekkel járó résztvevők száma a 7. kohorszban

A nemkívánatos esemény (AE) minden olyan ártalmas, nem szándékos vagy nemkívánatos orvosi esemény, amely a vizsgálat során jelentkezhet vagy súlyosbodhat egy résztvevőnél. Ez lehet új interkurrens betegség, súlyosbodó kísérő betegség, sérülés vagy a résztvevő egészségi állapotának, beleértve a laboratóriumi vizsgálati értékeket is, egyidejű károsodása, etiológiától függetlenül. Bármilyen súlyosbodást (azaz egy már meglévő állapot gyakoriságának vagy intenzitásának klinikailag jelentős nemkívánatos változását) mellékhatásnak kell tekinteni. Az NCI CTCAE (4.03-as verzió) irányelvei szerint osztályozva, ahol 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepes, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszély, 5. fokozat = halál.

Súlyos nemkívánatos eseményekkel (SAE) szenvedő résztvevők száma a 7. kohorszban

Súlyos nemkívánatos eseménynek (SAE) minősül minden olyan nemkívánatos esemény (AE), amely bármely olyan dózis mellett fordul elő, amely:

• Halálos következmények;
• életveszélyes (azaz a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt közvetlen halálveszély fenyegeti az AE miatt);
• Fekvőbeteg-hospitálást vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli (a kórházi kezelést fekvőbeteg-bevételként határozzák meg, függetlenül a tartózkodás időtartamától).
• Tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség (a résztvevő normális életfunkcióinak végzésének jelentős megzavarása);
• veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség;
• Fontos orvosi esemény. Az NCI CTCAE (4.03-as verzió) irányelvei szerint osztályozva, ahol 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepes, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszély, 5. fokozat = halál.

Azon résztvevők száma, akiknél nőtt a kiindulási értékhez képest a kiválasztott hematológiai paraméterekben – 7. kohorsz

A JCAR017 kezelés során felmerülő laboratóriumi eltérések olyan rendellenességek, amelyek a kiindulási értékhez képest legalább egy fokozattal rosszabbodnak a JCAR017 infúzió után. A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték. 1. fokozat (enyhe), 2. fokozat (közepes), 3. fokozat (súlyos), 4. fokozat (életveszélyes), 5. fokozat (halál).

Azon résztvevők száma, akiknél nőtt az alapvonalhoz képest a kiválasztott szérumkémiai paraméterekben – 7. kohorsz

A JCAR017 kezelés során felmerülő laboratóriumi eltérések olyan rendellenességek, amelyek a kiindulási értékhez képest legalább egy fokozattal rosszabbodnak a JCAR017 infúzió után. A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték. 1. fokozat (enyhe), 2. fokozat (közepes), 3. fokozat (súlyos), 4. fokozat (életveszélyes), 5. fokozat (halál).

A nemkívánatos eseményeket észlelő résztvevők száma az 1., 2., 3., 4. és 5. kohorszban

A nemkívánatos esemény (AE) minden olyan ártalmas, nem szándékos vagy nemkívánatos orvosi esemény, amely a vizsgálat során jelentkezhet vagy súlyosbodhat egy résztvevőnél. Ez lehet új interkurrens betegség, súlyosbodó kísérő betegség, sérülés vagy a résztvevő egészségi állapotának, beleértve a laboratóriumi vizsgálati értékeket is, egyidejű károsodása, etiológiától függetlenül. Bármilyen súlyosbodást (azaz egy már meglévő állapot gyakoriságának vagy intenzitásának klinikailag jelentős nemkívánatos változását) mellékhatásnak kell tekinteni. Az NCI CTCAE (4.03-as verzió) irányelvei szerint osztályozva, ahol 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepes, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszély, 5. fokozat = halál.

Súlyos nemkívánatos eseményekkel (SAE) szenvedő résztvevők száma az 1., 2., 3., 4. és 5. kohorszban

Súlyos nemkívánatos eseménynek (SAE) minősül minden olyan nemkívánatos esemény (AE), amely bármely olyan dózis mellett fordul elő, amely:

• Halálos következmények;
• életveszélyes (azaz a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt közvetlen halálveszély fenyegeti az AE miatt);
• Fekvőbeteg-hospitálást vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli (a kórházi kezelést fekvőbeteg-bevételként határozzák meg, függetlenül a tartózkodás időtartamától).
• Tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség (a résztvevő normális életfunkcióinak végzésének jelentős megzavarása);
• veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség;
• Fontos orvosi esemény. Az NCI CTCAE (4. verzió) irányelvei szerint osztályozva, ahol az 1. fokozat = enyhe, a 2. fokozat = közepes, a 3. fokozat = súlyos, a 4. fokozat = az életveszély, az 5. fokozat = a halál.

Azon résztvevők száma, akiknél nőtt az alapvonalhoz képest a kiválasztott hematológiai paraméterekben – 1., 2., 3., 4. és 5. kohorsz

A JCAR017 kezelés során felmerülő laboratóriumi eltérések olyan rendellenességek, amelyek a kiindulási értékhez képest legalább egy fokozattal rosszabbodnak a JCAR017 infúzió után. A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték. 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepes, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszélyes, 5. fokozat = Halál.

Azon résztvevők száma, akiknél az alapvonalhoz képest nőtt a kiválasztott szérumkémiai paraméterek – 1., 2., 3., 4. és 5. kohorsz

A JCAR017 kezelés során felmerülő laboratóriumi eltérések olyan rendellenességek, amelyek a kiindulási értékhez képest legalább egy fokozattal rosszabbodnak a JCAR017 infúzió után. A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték. 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepes, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életveszélyes, 5. fokozat = Halál.

Általános válaszarány (ORR) a 7. kohorszban

ORR független felülvizsgálati bizottság. Az ORR azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR) a legjobb általános választ adott.

Teljes válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 1, 2, 3a pontszám maradéktömeggel vagy anélkül az 5 fokozatú skálán
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: nincs FDG-avid betegség

Teljes válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: Célcsomók/csomótömegek ≤ 1,5 cm legnagyobb keresztirányú átmérő.
• Nem mért elváltozás: Nincs
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: Normál

Részleges válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 4, 5b pontszám, csökkent felvétel az alapvonalhoz képest
• Új elváltozások: Nincsenek
• Csontvelő: A maradék felvétel magasabb a normálnál, csökkent a kiindulási értékhez képest

Részleges válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 50%-os csökkenés a <= 6 megcélzott mérhető csomópont/extranodális hely átmérőjének összegében
• Nem mért elváltozás: Nincs/normál
• Szerv megnagyobbodás: a lép hossza > 50%
• Új elváltozások: Nem

Teljes válaszadási arány (CRR)

A teljes válaszadási arány azon résztvevők százalékos arányaként definiálható, akik a legjobb általános választ adják a teljes választ.

Teljes válasz PET-CT-n keresztül:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: 1, 2, 3a pontszám maradéktömeggel vagy anélkül az 5 fokozatú skálán
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: nincs FDG-avid betegség

Teljes válasz CT-vizsgálattal:

• Nyirokcsomók/extralimfatikus: Célcsomók/csomótömegek ≤ 1,5 cm legnagyobb keresztirányú átmérő.
• Nem mért elváltozás: Nincs
• Új elváltozások: Nem
• Csontvelő: Normál

Teljes válasz (CR) (5. kohorsz):

• Agyi képalkotás: Nincs kontrasztjavítás
• Kortikoszteroid adag: Nincs
• Szemvizsgálat: Normál
• A cerebrospinális folyadék citológiája: Negatív

Teljes válasz meg nem erősített (CRu) (5. kohorsz):

• Agyi képalkotás: Nincs kontrasztjavítás, minimális rendellenesség
• Kortikoszteroid adag: Bármilyen
• Szemvizsgálat: Normál, kisebb RPE eltérés
• A cerebrospinális folyadék citológiája: Negatív

Event Free Survival (EFS)

Az eseménymentes túlélés a JCAR017 infúziótól a halálig bármilyen okból, progresszív betegségből vagy új rákellenes terápia megkezdéséig terjed. Ha egy résztvevőnek nem volt EFS-eseménye az adatlezárás előtt, az EFS-t a legutóbbi betegségértékeléskor cenzúrázták.

Progresszív betegség (PD):

• Célcsomópontok/csomóponti tömegek: PPD progresszió.
• Extranodális lézió: LDi > 1,5 cm, és ≥ 50%-kal nő a PPD mélypontjához képest.
• Splenomegalia: a korábbi növekedés > 50%-a a kiindulási értékhez képest vagy legalább 2 cm-rel az alapvonalhoz képest.
• Nem mért elváltozások: Új vagy egyértelmű progresszió.
• Új elváltozások: A korábban megoldott elváltozások újranövekedése.
• Csontvelő: Új vagy visszatérő

Progresszív betegség (5. kohorsz):

• Agyi képalkotás: > 25%-os növekedés a fokozódó elváltozások számában az alapvonalhoz képest vagy a legjobb válasz.
• Szemvizsgálat: Megnövekedett üvegtesti sejtszám vagy progresszív retina vagy látóideg infiltráció.
• Új elváltozás vagy betegség helye

Progressziómentes túlélés (PFS) az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) kritériumai alapján

A progressziómentes túlélés a JCAR017 infúzió beadása dátumától a progresszív betegségig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig terjedő időtartam, amelyik előbb bekövetkezett. Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) kritériumai szerint azokat a résztvevőket, akik nem tapasztaltak progresszív betegséget, és nem haltak meg az adatok határideje előtt, az utolsó látogatáskor cenzúrázták, megfelelő válaszértékeléssel, amikor a résztvevőkről ismert volt, hogy nem haladtak előre.

Becsült Kaplan-Meier termékkorlát becslések alapján.

Teljes túlélés (OS)

A teljes túlélés a JCAR017 infúzió beadásától a bármilyen okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő. A túlélő résztvevők adatait az utolsó alkalommal cenzúrázták, amikor a résztvevőről ismert volt, hogy életben van.

Becsült Kaplan-Meier termékkorlát becslések alapján.

A válasz időtartama (DOR)

A DOR az első választól (teljes válasz (CR), CR nem megerősített (CRu) vagy részleges válasz (PR)) a progresszióig (PD) vagy a halálig terjed. A PD-vel vagy halállal nem szenvedőket a legutóbbi értékeléskor cenzúrázták.

CR PET-CT-vel: Nyirok/extralimfa: Pontszám 1/2/3a maradék tömeg nélkül, nincs új elváltozás, nincs FDG-avid csontvelő-betegség (BM) CR CT-vizsgálattal: Nyirok/extralimfa: Cél/ csomópont ≤ 1,5 cm, nincs új elváltozás, normál BM CR 5. kohorsz: Nincs kontrasztjavítás, nincs kortikoszteroid, normál szemvizsgálat, neg CSF citológia CRu 5. kohorsz: Nincs kontrasztjavítás, min abnorma, normál szemvizsgálat, neg CSF citológia PR PET-CT-n keresztül: Nyirok/extralimfa: 4/5b pontszám, vörös felvétel, nincs új elváltozás, maradék felvétel növekedés , csökkent a BM PR CT-vizsgálattal: Nyirok/extralimfa: 50% csökkenés az átmérő összegében ≤ 6 célpont/extranodális, nincs új/nem mért elváltozás, Szerv megnagyobbodás: Lép decr > 50% PR 5. kohorsz: 50% csökkenés a daganat növekedésében, nincs kontraszt fokozás, Szemvizsgálat: Kisebb eltérés, decr az üvegtest sejtjeiben/retina infiltrátum, negatív , fennáll vagy gyanús a CSF-citológia.

A JCAR017 maximális koncentrációja (Cmax) qPCR-rel

A Cmax a gyógyszer maximális vagy csúcskoncentrációja, amelyet a plazmában a gyógyszer adagját követően elérnek.

Kvantitatív polimeráz láncreakciót (qPCR) alkalmaztunk a Cmax meghatározására a JCAR017 transzgén kimutatásával.

A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték.

A JCAR017 csúcskoncentrációig eltelt idő (Tmax) qPCR-rel

A maximális koncentráció eléréséig eltelt idő (Tmax) az az idő, amely alatt a gyógyszer a beadást követően eléri a maximális koncentrációt (Cmax).

Kvantitatív polimeráz láncreakciót (qPCR) alkalmaztunk a Tmax meghatározására a JCAR017 transzgén kimutatásával.

A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték.

A JCAR017 teljes kitettsége a JCAR017 görbe alatti területével (AUC) mérve qPCR-rel

A görbe alatti terület (AUC) a résztvevők vizsgálati gyógyszerrel való teljes kitettségét jelenti.

Kvantitatív polimeráz láncreakciót (qPCR) alkalmaztunk az AUC meghatározására a JCAR017 transzgén kimutatásával.

A kiindulási érték a JCAR017 infúzió beadása előtti utolsó elérhető rögzített érték.

Azon résztvevők százalékos aránya, akiknél a perifériás vérben JCAR017 transzgén található qPCR-rel

A perzisztenciát úgy határozzuk meg, mint a transzgénszám, amely nagyobb vagy egyenlő, mint az alsó kimutatási határ (LLOD), amely reakciónként 5 kópia. Az új rákellenes terápia megkezdése után kapott adatokat kizárták. qPCR = Kvantitatív polimeráz láncreakció.

Változás az alapvonalhoz képest az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezetben – Életminőség C30 Kérdőív (EORTC QLQ-C30) Pontszám

Az EORTC QLQ-C30 öt funkcionális skálából (fizikai, szerep, érzelmi, kognitív, szociális), három tünetskálából (fáradtság, hányinger/hányás, fájdalom) és egy globális egészségi állapot/egészségügyi életminőség (HRQoL) skálából áll. , és hat egyedi elem (dyspnoe, álmatlanság, étvágytalanság, székrekedés, hasmenés, anyagi nehézségek). A kérdőív értékelése 4 fokú Likert-skálán történik: 1 = egyáltalán nem, 2 = kicsit, 3 = eléggé, 4 = nagyon. A nyers pontszám a skálához hozzájáruló tételek átlaga. A végső pontszámokat a nyers pontszámok lineáris transzformációjával számítják ki, és 0 és 100 között mozognak. A funkcionális skálák esetében a magasabb pontszámok jobb QoL-t jeleznek. A tünetskálák és az egyes tételek esetében az alacsonyabb pontszámok kevesebb tünetet, azaz jobb életminőséget jeleznek. Alapozza meg a JCAR017 infúzió időpontjában vagy azt megelőzően elérhető utolsó rögzített pontszámokat. Csak a globális egészségi állapot, a fáradtság, a fizikai és a kognitív működés alskáláit értékelték.

Változás az alapvonalhoz képest a rákkezelés funkcionális értékelésében – limfóma „további aggodalmak” alskálában (FACT-LymS)

A Rákkezelés funkcionális értékelése – limfóma „További aggályok” alskála (FACT-LymS) a FACT-General skálából és egy 15 tételből álló limfóma-specifikus kiegészítő aggályok alskálából (LYM) áll. Ez a skála a limfómás betegek számára fontos tünetekkel és funkcionális korlátokkal foglalkozik. Ebben a vizsgálatban csak a LYM alskálát alkalmazták. A LYM-elemeket 0-tól ("Egyáltalán nem") 4-ig ("Nagyon") választják. A tételek egyetlen pontra vannak összesítve egy 0-60-ig terjedő skálán. Az alacsonyabb pontszámok jobb egészségügyi eredményeket jeleznek. Alapozza meg a JCAR017 infúzió időpontjában vagy azt megelőzően elérhető utolsó rögzített pontszámokat.