Ensaio para determinar a eficácia e a segurança do JCAR017 em participantes adultos com linfoma não Hodgkin de células B agressivo (TRANSCENDWORLD)

Experimental: Administração da JCAR017

Medicamento: JCAR017

Dose especificada em dias especificados

Outros nomes:

• Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)

Taxa de resposta geral (ORR) por comitê de revisão independente nas coortes 1, 2 e 3

Taxa de resposta geral (ORR) pelo Comitê de Revisão Independente (Coortes 1, 2, 3). ORR é a porcentagem de participantes com melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

Resposta completa via PET-CT:

• Linfonodos/extralinfáticos: Pontuação 1, 2, 3a com/sem massa residual em escala de 5 pontos
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Sem doença ávida por FDG

Resposta completa via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Gânglios alvo/massas nodais ≤ 1,5 cm de diâmetro transversal mais longo.
• Lesão não medida: Não
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Normal

Resposta parcial via PET-CT:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Pontuação 4, 5b, captação reduzida desde o início
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: captação residual superior ao normal, reduzida em relação ao valor basal

Resposta parcial via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: redução de 50% na soma dos diâmetros de <= 6 nódulos alvo mensuráveis/locais extranodais
• Lesão não medida: Não
• Aumento de órgãos: comprimento do baço diminuído > 50%
• Novas lesões: Não

Taxa de resposta geral (ORR) por investigador na coorte 4

A taxa de resposta global (ORR) é a percentagem de participantes com melhor resposta global de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

Resposta completa via PET-CT:

• Linfonodos/extralinfáticos: Pontuação 1, 2, 3a com/sem massa residual em escala de 5 pontos
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Sem doença ávida por FDG

Resposta completa via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Gânglios alvo/massas nodais ≤ 1,5 cm de diâmetro transversal mais longo.
• Lesão não medida: Nenhuma
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: normal

Resposta parcial via PET-CT:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Pontuação 4, 5b, captação reduzida desde o início
• Novas lesões: Nenhuma
• Medula óssea: captação residual superior ao normal, reduzida em relação ao valor basal

Resposta parcial via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: redução de 50% na soma dos diâmetros de <= 6 nódulos alvo mensuráveis/locais extranodais
• Lesão não medida: Nenhuma/normal
• Aumento de órgãos: comprimento do baço diminuído > 50%
• Novas lesões: Não

Taxa de resposta geral (ORR) por investigador na coorte 5

Taxa de resposta geral (ORR) determinada pela avaliação do investigador após a infusão de JCAR017. A ORR é a percentagem de participantes com melhor resposta global (BOR) de resposta completa (CR), resposta completa não confirmada (Cru) ou resposta parcial (PR).

Resposta completa (CR):

• Imagem cerebral: sem realce de contraste
• Dose de corticosteroide: Nenhum
• Exame oftalmológico: normal
• Citologia do líquido cefalorraquidiano: negativa

Resposta completa não confirmada (CRu):

• Imagens cerebrais: sem realce de contraste, anormalidade mínima
• Dose de corticosteroide: Qualquer
• Exame oftalmológico: normal, pequena anormalidade no EPR
• Citologia do líquido cefalorraquidiano: negativa

Resposta parcial (PR):

• Imagem cerebral: redução de 50% no realce do tumor, sem realce de contraste.
• Dose de corticosteroide: irrelevante
• Exame oftalmológico: Pequena anormalidade no EPR, diminuição das células vítreas ou infiltrado retiniano.
• Citologia do líquido cefalorraquidiano: negativa, persistente ou suspeita

Número de participantes com eventos adversos na coorte 7

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica nociva, não intencional ou indesejável que pode aparecer ou piorar em um participante durante o curso de um estudo. Pode ser uma nova doença intercorrente, um agravamento da doença concomitante, uma lesão ou qualquer comprometimento concomitante da saúde do participante, incluindo valores de exames laboratoriais, independentemente da etiologia. Qualquer piora (ou seja, qualquer alteração adversa clinicamente significativa na frequência ou intensidade de uma condição preexistente) deve ser considerada um EA. Classificado de acordo com as diretrizes do NCI CTCAE (versão 4.03), onde grau 1 = leve, grau 2 = moderado, grau 3 = grave, grau 4 = risco de vida, grau 5 = morte.

Número de participantes com eventos adversos graves (EAGs) na coorte 7

Um evento adverso grave (EAS) é definido como qualquer evento adverso (EA) que ocorre em qualquer dose que:

• Resulta em morte;
• Apresenta risco de vida (ou seja, na opinião do Investigador, o participante corre risco imediato de morte pelo EA);
• Requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente (a internação é definida como internação, independentemente do tempo de internação).
• Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa (uma perturbação substancial da capacidade do participante de realizar funções normais da vida);
• É uma anomalia/defeito congênito;
• Constitui um evento médico importante. Classificado de acordo com as diretrizes do NCI CTCAE (versão 4.03), onde grau 1 = leve, grau 2 = moderado, grau 3 = grave, grau 4 = risco de vida, grau 5 = morte.

Número de participantes com aumento da linha de base em parâmetros hematológicos selecionados - Coorte 7

As anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento JCAR017 são definidas como uma anormalidade que, em comparação com a linha de base, piora em pelo menos um grau após a infusão de JCAR017. O valor da linha de base é definido como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017. Grau 1 (Leve), Grau 2 (Moderado), Grau 3 (Grave), Grau 4 (Risco de vida), Grau 5 (Morte).

Número de participantes com aumento em relação à linha de base em parâmetros químicos séricos selecionados - Coorte 7

As anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento JCAR017 são definidas como uma anormalidade que, em comparação com a linha de base, piora em pelo menos um grau após a infusão de JCAR017. O valor da linha de base é definido como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017. Grau 1 (Leve), Grau 2 (Moderado), Grau 3 (Grave), Grau 4 (Risco de vida), Grau 5 (Morte).

Número de participantes com eventos adversos nas coortes 1, 2, 3, 4 e 5

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica nociva, não intencional ou indesejável que pode aparecer ou piorar em um participante durante o curso de um estudo. Pode ser uma nova doença intercorrente, um agravamento da doença concomitante, uma lesão ou qualquer comprometimento concomitante da saúde do participante, incluindo valores de exames laboratoriais, independentemente da etiologia. Qualquer piora (ou seja, qualquer alteração adversa clinicamente significativa na frequência ou intensidade de uma condição preexistente) deve ser considerada um EA. Classificado de acordo com as diretrizes do NCI CTCAE (versão 4.03), onde grau 1 = leve, grau 2 = moderado, grau 3 = grave, grau 4 = risco de vida, grau 5 = morte.

Número de participantes com eventos adversos graves (EAGs) nas coortes 1, 2, 3, 4 e 5

Um evento adverso grave (EAS) é definido como qualquer evento adverso (EA) que ocorre em qualquer dose que:

• Resulta em morte;
• Apresenta risco de vida (ou seja, na opinião do Investigador, o participante corre risco imediato de morte pelo EA);
• Requer internação hospitalar ou prolongamento da internação existente (a internação é definida como internação, independentemente do tempo de internação).
• Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa (uma perturbação substancial da capacidade do participante de realizar funções normais da vida);
• É uma anomalia/defeito congênito;
• Constitui um evento médico importante. Classificado de acordo com as diretrizes do NCI CTCAE (versão 4), onde grau 1 = leve, grau 2 = moderado, grau 3 = grave, grau 4 = risco de vida, grau 5 = morte.

Número de participantes com aumento da linha de base em parâmetros hematológicos selecionados - Coortes 1, 2, 3, 4 e 5

As anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento JCAR017 são definidas como uma anormalidade que, em comparação com a linha de base, piora em pelo menos um grau após a infusão de JCAR017. O valor da linha de base é definido como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017. Grau 1 = Leve, Grau 2 = Moderado, Grau 3 = Grave, Grau 4 = Risco de vida, Grau 5 = Morte.

Número de participantes com aumento da linha de base em parâmetros químicos séricos selecionados - Coortes 1, 2, 3, 4 e 5

As anormalidades laboratoriais emergentes do tratamento JCAR017 são definidas como uma anormalidade que, em comparação com a linha de base, piora em pelo menos um grau após a infusão de JCAR017. O valor da linha de base é definido como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017. Grau 1 = Leve, Grau 2 = Moderado, Grau 3 = Grave, Grau 4 = Risco de vida, Grau 5 = Morte.

Taxa de resposta geral (ORR) na coorte 7

ORR pelo Comitê de Revisão Independente. ORR é a porcentagem de participantes com melhor resposta geral de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).

Resposta completa via PET-CT:

• Linfonodos/extralinfáticos: Pontuação 1, 2, 3a com/sem massa residual em escala de 5 pontos
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Sem doença ávida por FDG

Resposta completa via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Gânglios alvo/massas nodais ≤ 1,5 cm de diâmetro transversal mais longo.
• Lesão não medida: Nenhuma
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Normal

Resposta parcial via PET-CT:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Pontuação 4, 5b, captação reduzida desde o início
• Novas lesões: Nenhuma
• Medula óssea: captação residual superior ao normal, reduzida em relação ao valor basal

Resposta parcial via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: redução de 50% na soma dos diâmetros de <= 6 nódulos alvo mensuráveis/locais extranodais
• Lesão não medida: Nenhuma/normal
• Aumento de órgãos: comprimento do baço diminuído > 50%
• Novas lesões: Não

Taxa de resposta completa (CRR)

A taxa de resposta completa é definida como a porcentagem de participantes que alcançam a melhor resposta geral de resposta completa.

Resposta completa via PET-CT:

• Linfonodos/extralinfáticos: Pontuação 1, 2, 3a com/sem massa residual em escala de 5 pontos
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Sem doença ávida por FDG

Resposta completa via tomografia computadorizada:

• Gânglios linfáticos/extralinfáticos: Gânglios alvo/massas nodais ≤ 1,5 cm de diâmetro transversal mais longo.
• Lesão não medida: Nenhuma
• Novas lesões: Não
• Medula óssea: Normal

Resposta completa (CR) (Coorte 5):

• Imagem cerebral: sem realce de contraste
• Dose de corticosteroide: Nenhum
• Exame oftalmológico: normal
• Citologia do líquido cefalorraquidiano: negativa

Resposta completa não confirmada (CRu) (Coorte 5):

• Imagens cerebrais: sem realce de contraste, anormalidade mínima
• Dose de corticosteroide: Qualquer
• Exame oftalmológico: normal, pequena anormalidade no EPR
• Citologia do líquido cefalorraquidiano: negativa

Sobrevivência Livre de Eventos (EFS)

A sobrevida livre de eventos vai desde a infusão de JCAR017 até a morte por qualquer causa, doença progressiva ou início de uma nova terapia anticâncer. Se um participante não tivesse um evento de EFS antes do corte dos dados, o EFS seria censurado na última avaliação da doença.

Doença progressiva (DP):

• Nós alvo/massas nodais: progressão PPD.
• Lesão extranodal: LDi > 1,5 cm e aumento ≥ 50% do nadir do PPD.
• Esplenomegalia: > 50% do aumento anterior em relação ao valor basal ou em pelo menos 2 cm em relação ao valor basal.
• Lesões não medidas: Progressão nova ou clara.
• Novas lesões: Novo crescimento de lesões previamente resolvidas.
• Medula óssea: nova ou recorrente

Doença Progressiva (Coorte 5):

• Imagens cerebrais: > 25% de aumento no realce da lesão desde o início ou melhor resposta.
• Exame oftalmológico: Aumento da contagem de células vítreas ou infiltração progressiva da retina ou do nervo óptico.
• Nova lesão ou local da doença

Sobrevivência livre de progressão (PFS) usando critérios da Agência Europeia de Medicamentos (EMA)

A sobrevida livre de progressão é definida como o intervalo desde a data da infusão de JCAR017 até a doença progressiva ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. De acordo com os critérios da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), os participantes que não apresentaram doença progressiva e que não morreram antes da data limite dos dados foram censurados no momento da última visita com avaliação de resposta adequada quando se sabia que os participantes não tinham progredido.

Estimado usando estimativas de limite de produto Kaplan-Meier.

Sobrevivência Geral (OS)

A sobrevida global é definida como o intervalo desde a data da infusão de JCAR017 até a data da morte por qualquer motivo. Os dados dos participantes sobreviventes foram censurados na última vez em que se sabia que o participante estava vivo.

Estimado usando estimativas de limite de produto Kaplan-Meier.

Duração da Resposta (DOR)

DOR é desde a primeira resposta (resposta completa (CR), CR não confirmada (CRu) ou resposta parcial (PR)) até progressão (PD) ou morte. Aqueles sem DP ou óbito foram censurados na última avaliação.

CR via PET-CT: Linfa/extralinfa: Pontuação 1/2/3a sem massa residual, sem novas lesões, Sem doença ávida por FDG na medula óssea (BM) CR via tomografia computadorizada: Linfa/extralinfa: Alvo/ nodal ≤ 1,5 cm, sem novas lesões, BM CR normal Coorte 5: Sem realce de contraste, sem corticosteroide, exame oftalmológico normal, citologia do LCR negativa CRu Coorte 5: Sem aumento de contraste, mínimo anormal, exame oftalmológico normal, negativo Citologia do LCR PR via PET-CT: Linfa/extralinfa: Pontuação 4/5b, captação vermelha, sem novas lesões, aumento de captação residual, reduzido na BM PR via tomografia computadorizada: Linfa/ extralinfa: redução de 50% na soma do diam ≤ 6 alvo/extranodal, sem lesões novas/não medidas, aumento do órgão: redução do baço > 50% PR Coorte 5: redução de 50% no realce do tumor, sem aumento de contraste, Exame oftalmológico: Anormal menor, diminuição nas células vítreas/infiltrado retiniano, citologia negativa, persistente ou suspeita do LCR.

Concentração Máxima (Cmax) de JCAR017 por qPCR

Cmax é a concentração máxima ou máxima do medicamento atingida no plasma após uma dose do medicamento.

A reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) foi utilizada para determinar a Cmax através da detecção do transgene JCAR017.

A linha de base é definida como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017.

Tempo até o pico de concentração (Tmax) de JCAR017 por qPCR

O tempo até a concentração máxima (Tmax) é o tempo que leva para um medicamento atingir a concentração máxima (Cmax) após a administração.

A reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) foi usada para determinar o Tmax através da detecção do transgene JCAR017.

A linha de base é definida como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017.

Exposição total ao JCAR017 medida pela área sob a curva (AUC) do JCAR017 por qPCR

A área sob a curva (AUC) representa a exposição total dos participantes ao medicamento em estudo.

A reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR) foi utilizada para determinar a AUC através da detecção do transgene JCAR017.

A linha de base é definida como o último valor registrado disponível na data ou antes da infusão de JCAR017.

Porcentagem de participantes com presença do transgene JCAR017 no sangue periférico por qPCR

A persistência é definida como uma contagem de transgenes maior ou igual ao limite inferior de detecção (LLOD) de 5 cópias por reação. Foram excluídos os dados obtidos após o início de uma nova terapia antineoplásica. qPCR = Reação em cadeia da polimerase quantitativa.

Mudança da linha de base na Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer - Pontuações do Questionário de Qualidade de Vida C30 (EORTC QLQ-C30)

O EORTC QLQ-C30 consiste em cinco escalas funcionais (física, papel, emocional, cognitiva, social), três escalas de sintomas (fadiga, náusea/vômito, dor), uma escala de estado de saúde global/qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS). e seis itens únicos (dispneia, insônia, perda de apetite, prisão de ventre, diarreia, dificuldades financeiras). O questionário é pontuado em uma escala Likert de 4 pontos: 1 = nada, 2 = um pouco, 3 = bastante, 4 = muito. A pontuação bruta é a média dos itens que contribuem para a escala. As pontuações finais são calculadas por meio de transformação linear das pontuações brutas e variam de 0 a 100. Para escalas funcionais escores mais elevados indicam melhor QV. Para escalas de sintomas e itens únicos, pontuações mais baixas indicam menos sintomas, ou seja, melhor qualidade de vida. Baseie-se nas últimas pontuações registradas disponíveis na data da infusão de JCAR017 ou antes dela. Foram avaliadas apenas as subescalas de saúde global, fadiga, funcionamento físico e cognitivo.

Mudança da linha de base na avaliação funcional das pontuações da subescala de "preocupações adicionais" do tratamento do câncer-linfoma (FACT-LymS)

A subescala de "preocupações adicionais" de avaliação funcional do tratamento do câncer-linfoma (FACT-LymS) consiste na escala FACT-General e uma subescala de preocupações adicionais específicas do linfoma de 15 itens (LYM). Esta escala aborda sintomas e limitações funcionais que são importantes para pacientes com linfoma. Apenas a subescala LYM foi administrada neste estudo. Os itens do LYM são pontuados em uma escala de resposta de 0 (“Nada”) a 4 (“Muito”). Os itens são agregados em uma única pontuação em uma escala de 0 a 60. Pontuações mais baixas indicam melhores resultados de saúde. Baseie-se nas últimas pontuações registradas disponíveis na data da infusão de JCAR017 ou antes dela.