Forsøk for å bestemme effektiviteten og sikkerheten til JCAR017 hos voksne deltakere med aggressivt B-celle non-Hodgkin lymfom (TRANSCENDWORLD)

Eksperimentell: Administrasjon av JCAR017

Legemiddel: JCAR017

Spesifisert dose på angitte dager

Andre navn:

• Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel)

Samlet responsrate (ORR) per uavhengig vurderingskomité i kohorter 1, 2 og 3

Samlet svarprosent (ORR) av Independent Review Committee (Kohorter 1, 2, 3). ORR er prosentandelen av deltakerne med best total respons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR).

Fullstendig svar via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Poeng 1, 2, 3a med/uten restmasse på 5-punkts skala
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Ingen FDG-ivrig sykdom

Fullstendig svar via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Målknuter/knutemasser ≤ 1,5 cm lengste tverrdiameter.
• Ikke-målt lesjon: Nei
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Normal

Delvis respons via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Skår 4, 5b, redusert opptak fra baseline
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Restopptak høyere enn normalt, redusert fra baseline

Delvis respons via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: 50 % reduksjon i summen av diametre på <= 6 målbare noder/ekstranodale steder
• Ikke-målt lesjon: Nei
• Organforstørrelse: Miltlengden redusert > 50 %
• Nye lesjoner: Nei

Samlet responsrate (ORR) per etterforsker i kohort 4

Total responsrate (ORR) er prosentandelen av deltakerne med best total respons av komplett respons (CR) eller delvis respons (PR).

Fullstendig svar via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Poeng 1, 2, 3a med/uten restmasse på 5-punkts skala
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Ingen FDG-ivrig sykdom

Fullstendig svar via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Målknuter/knutemasser ≤ 1,5 cm lengste tverrdiameter.
• Ikke-målt lesjon: Ingen
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Normal

Delvis respons via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Skår 4, 5b, redusert opptak fra baseline
• Nye lesjoner: Ingen
• Benmarg: Restopptak høyere enn normalt, redusert fra baseline

Delvis respons via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: 50 % reduksjon i summen av diametre på <= 6 målbare noder/ekstranodale steder
• Ikke-målt lesjon: Ingen/normal
• Organforstørrelse: Miltlengden redusert > 50 %
• Nye lesjoner: Nei

Total responsrate (ORR) per etterforsker i kohort 5

Total responsrate (ORR) bestemt av etterforskervurdering etter JCAR017-infusjon. ORR er prosentandelen av deltakerne med best total respons (BOR) av enten komplett respons (CR), komplett respons ubekreftet (Cru) eller delvis respons (PR).

Fullstendig svar (CR):

• Hjerneavbildning: Ingen kontrastforsterkning
• Kortikosteroiddose: Ingen
• Øyeundersøkelse: Normal
• Cerebrospinalvæskecytologi: Negativ

Fullstendig svar ubekreftet (CRu):

• Hjerneavbildning: Ingen kontrastforsterkning, minimal abnormitet
• Kortikosteroiddose: Eventuelle
• Øyeundersøkelse: Normal, mindre RPE-avvik
• Cerebrospinalvæskecytologi: Negativ

Delvis respons (PR):

• Hjerneavbildning: 50 % reduksjon i forsterkende svulst, ingen kontrastforsterkning.
• Kortikosteroiddose: Irrelevant
• Øyeundersøkelse: Mindre RPE-avvik, reduksjon i glasslegemeceller eller retinal infiltrat.
• Cerebrospinalvæskecytologi: Negativ, vedvarende eller mistenkelig

Antall deltakere med uønskede hendelser i kohort 7

En uønsket hendelse (AE) er enhver skadelig, utilsiktet eller uønsket medisinsk hendelse som kan oppstå eller forverres hos en deltaker i løpet av en studie. Det kan være en ny sammenfallende sykdom, en forverret samtidig sykdom, en skade eller en eventuell samtidig svekkelse av deltakerens helse, inkludert laboratorietestverdier, uavhengig av etiologi. Enhver forverring (dvs. enhver klinisk signifikant negativ endring i frekvensen eller intensiteten av en eksisterende tilstand) bør betraktes som en AE. Gradert etter NCI CTCAE (versjon 4.03) retningslinjer der grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = livstruende, grad 5 = død.

Antall deltakere med alvorlige bivirkninger (SAE) i kohort 7

En alvorlig bivirkning (SAE) er definert som enhver bivirkning (AE) som oppstår ved enhver dose som:

• Resulterer i død;
• Er livstruende (dvs. etter etterforskerens mening er deltakeren i umiddelbar risiko for død fra AE);
• Krever døgninnleggelse eller forlengelse av eksisterende innleggelse (sykehusinnleggelse er definert som døgninnleggelse, uavhengig av liggetid).
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet (en betydelig forstyrrelse av deltakerens evne til å utføre normale livsfunksjoner);
• Er en medfødt anomali/fødselsdefekt;
• Utgjør en viktig medisinsk begivenhet. Gradert etter NCI CTCAE (versjon 4.03) retningslinjer der grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = livstruende, grad 5 = død.

Antall deltakere med økning fra baseline i utvalgte hematologiske parametre - kohort 7

JCAR017-behandlingsavvikende laboratorieavvik er definert som en abnormitet som, sammenlignet med baseline, forverres med minst én grad etter JCAR017-infusjon. Grunnlinjeverdien er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon. Grad 1 (mild), grad 2 (moderat), grad 3 (alvorlig), grad 4 (livstruende), grad 5 (død).

Antall deltakere med økning fra baseline i utvalgte serumkjemiparametre - kohort 7

JCAR017-behandlingsavvikende laboratorieavvik er definert som en abnormitet som, sammenlignet med baseline, forverres med minst én grad etter JCAR017-infusjon. Grunnlinjeverdien er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon. Grad 1 (mild), grad 2 (moderat), grad 3 (alvorlig), grad 4 (livstruende), grad 5 (død).

Antall deltakere med uønskede hendelser i kohorter 1, 2, 3, 4 og 5

En uønsket hendelse (AE) er enhver skadelig, utilsiktet eller uønsket medisinsk hendelse som kan oppstå eller forverres hos en deltaker i løpet av en studie. Det kan være en ny sammenfallende sykdom, en forverret samtidig sykdom, en skade eller en eventuell samtidig svekkelse av deltakerens helse, inkludert laboratorietestverdier, uavhengig av etiologi. Enhver forverring (dvs. enhver klinisk signifikant negativ endring i frekvensen eller intensiteten av en eksisterende tilstand) bør betraktes som en AE. Gradert etter NCI CTCAE (versjon 4.03) retningslinjer der grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = livstruende, grad 5 = død.

Antall deltakere med alvorlige uønskede hendelser (SAE) i kohorter 1, 2, 3, 4 og 5

En alvorlig bivirkning (SAE) er definert som enhver bivirkning (AE) som oppstår ved enhver dose som:

• Resulterer i død;
• Er livstruende (dvs. etter etterforskerens mening er deltakeren i umiddelbar risiko for død fra AE);
• Krever døgninnleggelse eller forlengelse av eksisterende innleggelse (sykehusinnleggelse er definert som døgninnleggelse, uavhengig av liggetid).
• Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet (en betydelig forstyrrelse av deltakerens evne til å utføre normale livsfunksjoner);
• Er en medfødt anomali/fødselsdefekt;
• Utgjør en viktig medisinsk begivenhet. Gradert etter NCI CTCAE (versjon 4) retningslinjer der grad 1 = mild, grad 2 = moderat, grad 3 = alvorlig, grad 4 = livstruende, grad 5 = død.

Antall deltakere med økning fra baseline i utvalgte hematologiske parametre - kohorter 1, 2, 3, 4 og 5

JCAR017-behandlingsavvikende laboratorieavvik er definert som en abnormitet som, sammenlignet med baseline, forverres med minst én grad etter JCAR017-infusjon. Grunnlinjeverdien er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon. Grad 1 = Mild, Grad 2 = Moderat, Grad 3 = Alvorlig, Grad 4 = Livstruende, Grad 5 = Død.

Antall deltakere med økning fra baseline i utvalgte serumkjemiparametre – kohorter 1, 2, 3, 4 og 5

JCAR017-behandlingsavvikende laboratorieavvik er definert som en abnormitet som, sammenlignet med baseline, forverres med minst én grad etter JCAR017-infusjon. Grunnlinjeverdien er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon. Grad 1 = Mild, Grad 2 = Moderat, Grad 3 = Alvorlig, Grad 4 = Livstruende, Grad 5 = Død.

Total responsrate (ORR) i kohort 7

ORR av Independent Review Committee. ORR er prosentandelen av deltakerne med best total respons av fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR).

Fullstendig svar via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Poeng 1, 2, 3a med/uten restmasse på 5-punkts skala
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Ingen FDG-ivrig sykdom

Fullstendig svar via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Målknuter/knutemasser ≤ 1,5 cm lengste tverrdiameter.
• Ikke-målt lesjon: Ingen
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Normal

Delvis respons via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Skår 4, 5b, redusert opptak fra baseline
• Nye lesjoner: Ingen
• Benmarg: Restopptak høyere enn normalt, redusert fra baseline

Delvis respons via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: 50 % reduksjon i summen av diametre på <= 6 målbare noder/ekstranodale steder
• Ikke-målt lesjon: Ingen/normal
• Organforstørrelse: Miltlengden redusert > 50 %
• Nye lesjoner: Nei

Komplett responsrate (CRR)

Fullstendig svarprosent er definert som prosentandelen av deltakerne som oppnår en best samlet respons av fullstendig respons.

Fullstendig svar via PET-CT:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Poeng 1, 2, 3a med/uten restmasse på 5-punkts skala
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Ingen FDG-ivrig sykdom

Fullstendig svar via CT-skanning:

• Lymfeknuter/ekstralymfatiske: Målknuter/knutemasser ≤ 1,5 cm lengste tverrdiameter.
• Ikke-målt lesjon: Ingen
• Nye lesjoner: Nei
• Benmarg: Normal

Fullstendig svar (CR) (Kohort 5):

• Hjerneavbildning: Ingen kontrastforsterkning
• Kortikosteroiddose: Ingen
• Øyeundersøkelse: Normal
• Cerebrospinalvæskecytologi: Negativ

Fullstendig svar ubekreftet (CRu) (Kohort 5):

• Hjerneavbildning: Ingen kontrastforsterkning, minimal abnormitet
• Kortikosteroiddose: Eventuelle
• Øyeundersøkelse: Normal, mindre RPE-avvik
• Cerebrospinalvæskecytologi: Negativ

Event Free Survival (EFS)

Hendelsesfri overlevelse er fra JCAR017-infusjon til død av enhver årsak, progressiv sykdom eller start av en ny kreftbehandling. Hvis en deltaker ikke hadde en EFS-hendelse før dataavbrudd, ble EFS sensurert ved siste sykdomsvurdering.

Progressiv sykdom (PD):

• Målnoder/knutemasser: PPD-progresjon.
• Ekstranodal lesjon: LDi > 1,5 cm og øke med ≥ 50 % fra PPD nadir.
• Splenomegali: > 50 % av tidligere økning fra baseline eller med minst 2 cm fra baseline.
• Ikke-målte lesjoner: Ny eller tydelig progresjon.
• Nye lesjoner: Gjenvekst av tidligere løste lesjoner.
• Benmarg: Ny eller tilbakevendende

Progressiv sykdom (Kohort 5):

• Hjerneavbildning: > 25 % økning i forsterkende lesjon fra baseline eller beste respons.
• Øyeundersøkelse: Økt antall glasslegemer eller progressiv retinal eller synsnerveinfiltrasjon.
• Ny lesjon eller sykdomssted

Progresjonsfri overlevelse (PFS) ved bruk av kriterier fra European Medicines Agency (EMA).

Progresjonsfri overlevelse er definert som intervallet fra datoen for JCAR017-infusjon til progressiv sykdom eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntraff først. I henhold til European Medicines Agency (EMA) kriterier ble deltakere som ikke opplevde progressiv sykdom og som ikke døde før dataavbruddsdatoen, sensurert på tidspunktet for det siste besøket med adekvat responsvurdering når det var kjent at deltakerne ikke hadde kommet videre.

Estimert ved å bruke Kaplan-Meier-produktgrensestimater.

Total overlevelse (OS)

Total overlevelse er definert som intervallet fra datoen for JCAR017-infusjon til datoen for død på grunn av en hvilken som helst årsak. Data fra overlevende deltakere ble sensurert ved siste gang det var kjent at deltakeren var i live.

Estimert ved å bruke Kaplan-Meier-produktgrensestimater.

Varighet av respons (DOR)

DOR er fra første respons (fullstendig respons (CR), CR ubekreftet (CRu) eller delvis respons (PR)) til progresjon (PD) eller død. De uten PD eller død ble sensurert ved siste vurdering.

CR via PET-CT: Lymfe/ekstralymfe: Skår 1/2/3a m/ut restmasse, ingen nye lesjoner, Ingen FDG-avid sykdom i benmarg (BM) CR via CT-skanning: Lymfe/ekstralymfe: Target/ nodal ≤ 1,5 cm, ingen nye lesjoner, normal BM CR Kohort 5: Ingen kontrastforsterkning, ingen kortikosteroid, normal øyeundersøkelse, neg CSF-cytologi CRu Kohort 5: Ingen kontrastforsterkning, min abnorm, normal øyeundersøkelse, neg CSF-cytologi PR via PET-CT: Lymfe/ekstralymfe: Score 4/5b, rødt opptak, ingen nye lesjoner, restopptak øker, redusert i BM PR via CT-skanning: Lymfe/ekstralymfe: 50 % reduksjon i sum av diam ≤ 6 mål/extranodal, ingen nye/ikke-målte lesjoner, Organforstørre: Miltreduksjon > 50 % PR Kohort 5: 50 % reduksjon i forsterkende svulst, ingen kontrastforsterkning, Øyeundersøkelse: Mindre abnormitet, reduksjon i glasslegemer/retinalt infiltrat, negativ, vedvarer eller mistenkelig CSF-cytologi.

Maksimal konsentrasjon (Cmax) av JCAR017 ved qPCR

Cmax er den maksimale eller maksimale konsentrasjonen av legemidlet som oppnås i plasma etter en dose av legemidlet.

Kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) ble brukt for å bestemme Cmax ved å påvise JCAR017-transgenet.

Baseline er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon.

Tid til toppkonsentrasjon (Tmax) av JCAR017 av qPCR

Tid til maksimal konsentrasjon (Tmax) er tiden det tar for et legemiddel å nå maksimal konsentrasjon (Cmax) etter administrering.

Kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) ble brukt for å bestemme Tmax ved å påvise JCAR017-transgenet.

Baseline er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon.

Total eksponering for JCAR017 som målt ved areal under kurven (AUC) av JCAR017 med qPCR

Area Under the Curve (AUC) representerer deltakernes totale eksponering for studiemedisin.

Kvantitativ polymerasekjedereaksjon (qPCR) ble brukt for å bestemme AUC ved å påvise JCAR017-transgenet.

Baseline er definert som den siste tilgjengelige registrerte verdien på eller før datoen for JCAR017-infusjon.

Prosent av deltakere med tilstedeværelse av JCAR017-transgen i perifert blod av qPCR

Persistens er definert som et transgenantall større enn eller lik den nedre deteksjonsgrensen (LLOD) på 5 kopier per reaksjon. Data innhentet etter oppstart av en ny kreftbehandling ble ekskludert. qPCR = Kvantitativ polymerasekjedereaksjon.

Endring fra baseline i European Organization for Research and Treatment of Cancer – Quality of Life C30 Questionnaire (EORTC QLQ-C30)-score

EORTC QLQ-C30 består av fem funksjonsskalaer (fysisk, rolle, emosjonell, kognitiv, sosial), tre symptomskalaer (tretthet, kvalme/oppkast, smerte), en global helsestatus/helserelatert livskvalitetsskala (HRQoL) , og seks enkeltelementer (dyspné, søvnløshet, tap av appetitt, forstoppelse, diaré, økonomiske vanskeligheter). Spørreskjemaet skåres på en 4-punkts Likert-skala: 1 = ikke i det hele tatt, 2 = litt, 3 = ganske mye, 4 = veldig mye. Råskåren er gjennomsnittet av elementene som bidrar til skalaen. De endelige poengsummene beregnes via lineær transformasjon av råskårene og varierer fra 0 til 100. For funksjonelle skalaer indikerer høyere skårer bedre QoL. For symptomskalaer og enkeltelementer indikerer lavere skår færre symptomer, dvs. bedre QoL. Ta utgangspunkt i de siste tilgjengelige registrerte poengsummene på eller før datoen for JCAR017-infusjon. Kun underskalaer for global helse, tretthet, fysisk og kognitiv funksjon ble vurdert.

Endring fra baseline i funksjonell vurdering av kreftbehandling-lymfom "Additional Concerns" Subscale (FACT-LymS) score

Functional Assessment of Cancer Treatment-Lymphoma "Additional concerns" subscale (FACT-LymS) består av FACT-General skalaen og en 15-elements lymfomspesifikk subscale for additional concerns (LYM). Denne skalaen tar for seg symptomer og funksjonsbegrensninger som er viktige for lymfompasienter. Bare LYM-subskalaen ble administrert i denne studien. LYM-elementene scores på en svarskala fra 0 ("Ikke i det hele tatt") til 4 ("Veldig mye"). Elementer er aggregert til en enkelt poengsum på en 0-60 skala. Lavere skår indikerer bedre helseresultater. Ta utgangspunkt i de siste tilgjengelige registrerte poengsummene på eller før datoen for JCAR017-infusjon.