A ZEN003694 (ZEN-3694) rákellenes szerek (ZEN-3694) és a talazoparib kombinációjának tesztelése előrehaladott szilárd daganatos betegeknél, a ComBET-próba

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt rosszindulatú daganattal kell rendelkezniük, amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak.

• A betegeknek „alacsony” vagy „minimális” kockázatú biopsziás lézióval kell rendelkezniük, és legalább egy mérhető betegségi hellyel kell rendelkezniük, amint azt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v) 1.1 meghatározza.

  • Megjegyzés: A korábban besugárzott területen található daganatos elváltozások mérhetőnek tekinthetők, vagy nem

• Az 1., 2. és 4. kohorszba tartozó betegeknek legalább egy releváns mutációval kell rendelkezniük. A betegeknek alá kell írniuk a szűrési beleegyezést, amely lehetővé teszi a helyi következő generációs szekvenálás (NGS) vagy azzal egyenértékű, a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által hitelesített vizsgálati eredmények felülvizsgálatát az MD Anderson Precision Oncology Decision Support (PODS) csoportja által annak biztosítása érdekében, hogy a mutációk használhatók legyenek. . A bizonytalan jelentőségű változatok (VUS) nem megengedettek

  • Az 1. kohorszba tartozó betegeknek (i) csíravonal- vagy szomatikus mutációval kell rendelkezniük a BRCA1-ben vagy a BRCA2-ben; és (ii) közvetlenül megelőző terápiaként PARPi-monoterápiát vagy PARPi-kombinációt kellett kapniuk
  • A 2. kohorszba tartozó betegeknek rendelkezniük kell: (i) csíravonal vagy szomatikus mutációval a következő dezoxiribonukleinsav (DNS) károsodási válasz (DDR) gének bármelyikében: BARD1; FANCA; BRIP1; PALB2; RAD51; RAD51C; RAD51D, a BRCA1 vagy BRCA2 mutációinak bizonyítéka nélkül; és (ii) közvetlenül megelőző terápiaként PARPi-monoterápiát vagy PARPi-kombinációt kellett kapnia
  • A 3. kohorszba tartozó betegeknek (i) olyan betegeknek kell lenniük, akiknél a korábbi PARPi-monoterápia vagy PARPi kombinációs kezelés során részleges válasz (PR)/teljes válasz (CR) volt; ii. olyan betegek, akiknél nincs bizonyíték a BRCA1- vagy BRCA2-mutációra vagy a 2. kohorszban felsorolt ​​releváns DDR-rendellenességek bármelyikére; és (iii) olyan betegek, akiknél a korábbi PARP-inhibitor-alapú kezelést követően nincs közbeiktatott terápia. A petefészekrákban szenvedő betegeknél a platinaterápia során a kezelést követő hat hónapon belül nem lehetett előrehaladni
  • A 4. kohorszba tartozó betegeknek KRAS-mutációval rendelkező, előrehaladott szolid tumorokkal kell rendelkezniük. A KRAS-gátlókkal végzett korábbi kezelések megengedettek. A KRAS G12C mutációval rendelkező betegeknek korábban már részesültek KRAS G12C célzott terápiában (pl. szotorazib)
• A betegeknek legalább egy sor szisztémás terápiában kell részesülniük előrehaladott/metasztatikus állapotban. Azok az alanyok is jogosultak, akiknek betegségükben nem ismertek hatékony lehetőségeket, és olyan alanyok is, akiknél a gondozási terápia színvonala a vizsgálat megkezdése előtt visszaesett. A 3. kohorszban lévő petefészekrákos betegeknél a kezelést követő hat hónapon belül nem lehetett előrehaladni a platina kezelésben

• Életkor >= 18 év

  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a ZEN003694 (ZEN-3694) talazoparibbal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• A betegeknek több mint 4 hét (nitrozourea vagy mitomicin C esetén 6 hét) túl kell maradniuk bármilyen kemoterápiával vagy egyéb vizsgálati terápiával, beleértve a hormonális, biológiai vagy célzott szereket; vagy legalább 5 felezési idő hormonális, biológiai vagy célzott szerektől, attól függően, hogy melyik a rövidebb a kezelés megkezdésekor. A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (azaz reziduális toxicitásuk < 1. fokozat), kivéve az alopecia vagy anorexia
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 150 000/mcL
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl (nem volt vérátömlesztés az előző 28 napban)
• Összes bilirubin 1,5 x =< a normál intézményi felső határa (ULN) VAGY direkt bilirubin = ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 x ULN
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5 x intézményi ULN
• Kreatinin 1,5 x intézményi ULN VAGY
• Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek, kivéve, ha vannak olyan adatok, amelyek alátámasztják a biztonságos alkalmazást alacsonyabb vesefunkciós értékek mellett, nem alacsonyabb, mint 30 ml/perc/1,73 m^2
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• A krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelekkel rendelkező betegeknél a szuppresszív kezelés alatt kimutathatatlan vírusterhelésnek kell lennie, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelést befejezték, és a vizsgálatba való felvétel előtt felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból, ezen áttétek miatt legalább 2 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést, és neurológiailag stabilak. Azok a betegek, akiknek ismert tüneti agyi metasztázisai szteroidokat igényelnek, kizárták. Megjegyzendő, hogy azoknak a betegeknek, akiknek egyetlen adag kortikoszteroidra volt szükségük a sugárkezelésben részesülő napokon, nincs szükségük 2 hetes kimosásra. A központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutathat progresszió jelét, és a betegnek legalább 1 hónapig klinikailag stabilnak kell lennie. Ez a kivétel nem foglalja magában a karcinómás agyhártyagyulladást, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságossági vagy hatásossági értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba. Azok a betegek azonban, akik egyidejűleg előrehaladó vagy aktív kezelést igénylő rosszindulatú daganatban szenvednek, nem tartoznak ide
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályba kell tartozniuk
• A ZEN-3694 és a talazoparib kombinációjának a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt, és mivel a BET-gátló szerek, valamint az ebben a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmazásába. a tanulmányi belépés előtt, a tanulmányi részvétel idejére és azt követően 7 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer beadása után 4 hónapig.
• A fogamzóképes nőknek negatív szérum- vagy vizelet humán koriongonadotropin (HCG) tesztet KELL végezniük, kivéve, ha előzetes petevezeték-lekötés (>/= 1 évvel a szűrés előtt), teljes méheltávolítás vagy menopauza (definíció szerint 12 egymást követő hónapos amenorrhoea)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A ZEN003694-hez (ZEN-3694) vagy a talazoparibhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók. Az erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok alkalmazását a ZEN003694 (ZEN-3694) első adagja előtt legalább 7 nappal fel kell függeszteni. Mivel ezen szerek listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen konzultáljon egy gyakran frissített orvosi referenciával. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a ZEN003694 (ZEN-3694) egy BET-gátló szer, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel az anya ZEN003694 (ZEN-3694) kezeléséből adódóan fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást a vizsgált gyógyszer első adagja előtt fel kell függeszteni, és a nőknek tartózkodniuk kell a szoptatástól a kezelés teljes időtartama alatt. és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 1 hónapig. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában részt vevő betegek
• Olyan betegek, akik nem képesek vagy nem akarják lenyelni a tablettákat
• Intravénás (IV) antibiotikumot igénylő aktív fertőzés, vagy más, nem kontrollált, interkurrens, kórházi kezelést igénylő betegség
• Olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapó betegek, amelyek Xa faktor inhibitorok (azaz rivaroxaban, apixaban, betrixaban, edoxaban otamixaban, letaxaban, eribaxaban) és IIa faktor inhibitorok (azaz dabigatrán). Kis molekulatömegű heparin megengedett
• Olyan betegek, akiknél a csontvelő > 25%-a sugárzott
• Olyan betegek, akiknél a ZEN-3694 vagy a talazoparib első adagját követő 6 héten belül csontra célzott radionuklidot kaptak
• Olyan betegek, akik korábban ZEN003694-et (ZEN-3694) kaptak, vagy akiket vizsgálati BET-gátlóval kezeltek
• Cerebrovascularis balesetben (CVA), szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek a ZEN003694 (ZEN-3694) vagy a talazoparib első adagját megelőző 6 hónapon belül
• Olyan gyomor-bélrendszeri károsodásban szenvedő betegek, akik jelentősen megváltoztathatják a ZEN003694 (ZEN-3694) vagy a talazoparib felszívódását
• Olyan betegek, akiken a ZEN003694 (ZEN-3694) vagy a talazoparib első adagját megelőző 4 héten belül a diagnosztikai műtéten, fogászati ​​műtéten vagy stentelésen kívüli nagy műtéten estek át