Az OMTX705, monoterápia és pembrolizumab kombináció hatékonysági és biztonságossági vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél.

Bevételi kritériumok:

1. Férfi és női beteg 18 éves és idősebb.
2. 1. és 2. rész, Monoterápia és kombináció: Szövettanilag igazolt előrehaladott (locoregionálisan visszatérő, gyógyító terápiára nem alkalmas) vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő betegek, akiknek nincs standard terápiás lehetőségük bizonyított klinikai előnyökkel, vagy intoleránsak ezekre a terápiákra a következő kiválasztott kezelésekkel daganatszövettan: hasnyálmirigy ductalis adenokarcinóma (PDAC), gyomorrák (beleértve a gastrooesophagealis junction daganatokat), fej és nyak laphámsejtes karcinóma (HNSCC), nyelőcsőrák, nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC), magas fokú súlyos petefészekrák (HGSOC) ), mellrák (BC), vastagbélrák (CRC) és leiomyosarcoma.
3. A beavatható mutációkkal rendelkező daganatos alanyoknak minden jóváhagyott célzott terápiában előre kell lépniük, vagy ezek ellenjavallt.
4. RECIST 1.1-gyel mérhető betegség CT, PET/CT vagy MRI vizsgálaton.
5. ECOG teljesítmény állapota 0-1
6. Szérum albumin ≥3,0 g/dl

7. Megfelelő csontvelő, máj- és vesefunkció:

   1. Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN).
   2. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának (ha májmetasztázisok vannak, akkor ≤5-szöröse megengedett).
   3. A dózisemelési fázishoz: Becsült kreatinin-clearance (CrCL) a Cockcroft-Gault képlet alapján ≥60 ml/perc. Számított CrCL-ben szenvedő betegek
   4. Az expanziós fázisban a CrCL-nek ≥30 ml/percnek kell lennie.
   5. Hemoglobin ≥9 g/dl (teljes vagy részleges vérátömlesztés nem megengedett az előző 2 hétben).
   6. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L (a növekedési faktorok, például a G-CSF nem megengedettek az előző 2 hétben).
   7. Thrombocytaszám ≥75 x 109/l (a vérlemezkeszám az előző 2 hétben transzfúzió nem megengedett)
8. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) és a WOCBP szexuális partnerrel rendelkező férfiaknak hajlandónak kell lenniük a protokollban részletezett fogamzásgátlási követelmények betartására a vizsgálatba való belépés előtt legalább 1 hónappal és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 4 hónapig.
9. Megfelelő vénás hozzáférés a biztonságos gyógyszerbeadáshoz és a vizsgálathoz szükséges gyógyszerkoncentrációhoz és farmakodinámiás mintavételhez.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés szisztémás rákellenes kezelésekkel, vizsgálati készítményekkel vagy nagyobb műtéttel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. Az alanyoknak a korábbi kezelési toxicitásból az 1. fokozatú kiindulási állapotig kellett felépülniük (kivéve az alopecia és a perifériás neuropátia). Az endokrinopátiában szenvedő betegeknél a helyettesítő kezelést stabil adagolásban kell végezni.
2. Kontrollálatlan agyi metasztázisok története. Tünetmentes alanyoknál nincs szükség agyi képalkotó szűrésre.
3. Az alany a kezelés megkezdése előtt ≤4 héttel kiterjesztett terepi sugárkezelésben részesült (≤1 hét korlátozott terepi sugárzás esetén palliáció céljából), és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (az alopecia kivételével).
4. Aktív fertőzés, amely parenterális vagy orális antibiotikumot igényel.
5. Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség bizonyítéka, amely a vizsgáló vagy az orvosi monitor véleménye szerint nem bölcs dolog az alany részéről a vizsgálatban való részvételre, vagy amely veszélyeztetheti a protokollnak való megfelelést.
6. Az asciticus vagy a pleurális folyadék elvezetése a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 4 hétben kétszer vagy többször, vagy állandó elvezetés az ascites vagy a pleurális folyadékgyülem tüneteinek kezelésére.
7. Pszichiátriai betegség/társadalmi körülmények, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést, és jelentősen növelik a mellékhatások kockázatát, vagy veszélyeztetik az írásos beleegyezés megadásának képességét.
8. Aktív másodlagos invazív rosszindulatú daganat klinikai bizonyítéka, kivéve a stabil prosztatarákot éber várakozással, in situ méhnyakrákot, in situ emlőcsatorna karcinómát vagy lokalizált nem melanómás bőrrákot.
9. Kontrollálatlan vagy jelentős kardiovaszkuláris betegség, amelyet a NYHA III. vagy IV. besorolása szerint határoztak meg.
10. Kiindulási QTc (a Fridericia korrekciós számítással) > 470 msec.
11. Csak pembrolizumabbal történő kombináció: szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun betegség a kórtörténetben (napi prednizon egyenértékű dózis >10 mg/nap).
12. Csak pembrolizumabbal történő kombináció: Azok az alanyok, akiknél a jelenleg jóváhagyott Keytruda® (pembrolizumab) USPI/SmPC szerint egy korábbi (jóváhagyott vagy vizsgálati) ellenőrzőpont-gátló kezeléssel immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos esemény (irAE) volt, amely miatt a kezelést véglegesen le kell állítani. kötelező (bármely 4. fokozatú esemény és 3. fokozatú tüdőgyulladás, hepatitis és nephritis). Ezenkívül a korábbi irAE miatt formális ellenjavallattal nem rendelkező alanyok nem jogosultak, ha az AE nem rendeződött 1-es vagy jobb fokozatra, és/vagy továbbra is szteroidra van szükség (>10 mg prednizon egyenérték naponta) a folyamatos kezeléshez.
13. Kizárólag pembrolizumabbal történő kombináció: kizárják a pembrolizumab-tartalmú csoportba azokat a betegeket, akiknek anamnézisében pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség szerepel, azok a betegek, akik a felvételt követő 30 napon belül élő vakcinát kaptak, valamint azok a betegek, akik a 2. fokozatú myocarditis miatt abbahagyták az immunkontroll-gátlók szedését.
14. Ismert hepatitis B vírus felszíni antigén szeropozitív vagy kimutatható hepatitis C fertőzés vírusterhelés.

15. A humán immundeficiencia vírusra (HIV) pozitív betegek NEM zárhatók ki ebből a vizsgálatból, de a HIV-pozitív betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

    1. CD4+ T-sejt (CD4+) száma ≥350 sejt/µl.
    2. nem volt opportunista fertőzése az elmúlt 12 hónapban. A profilaktikus antimikrobiális szereket szedő betegek bevonhatók a vizsgálatba.
    3. legalább 4 hétig bevált antiretrovirális kezelésben kell részesülniük.
    4. a beiratkozás előtt a HIV-vírus terhelése kevesebb, mint 400 kópia/ml.
    5. a HIV-fertőzéstől eltérő egyéb veleszületett vagy szerzett immunhiány ismert anamnézisében.
16. Ismert vagy gyanított allergia a vizsgálati kezelésre vagy a kapcsolódó termékekre, különösen azoknál a betegeknél, akiknek korábban életveszélyes reakciója volt poliszorbát 20-ra.
17. Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe akarnak esni.
18. Férfi betegek, akik gyermeket szeretnének szülni, jövőbeli spermabankot terveznek, vagy aggodalmukat fejezik ki a sterilitás miatt.
19. A CYP3A4, 2D6, 1A2, 2C9, 2B6 és 2C19 erős inhibitorai vagy induktorai olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazását igénylő betegek. Abban az esetben, ha ezen gyógyszerek bármelyikét szedik, az első adag bevétele előtt legalább 14 nappal abba kell hagyni a szedését.