Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) in emodialisi (ARCADIA)

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) hanno l'effetto più ampio di qualsiasi farmaco nella medicina cardiovascolare, riducendo il rischio di morte, infarto del miocardio, ictus, diabete e insufficienza renale. Una recente meta-analisi di 33.500 pazienti inclusi in sei studi clinici randomizzati e un'analisi aggregata degli studi Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease (EUROPA, and the Prevention of Events with Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition (PEACE) ha dimostrato che l'ACE gli inibitori riducono la mortalità e gli eventi cardiovascolari anche nei soggetti con malattia coronarica ma conservano la funzione ventricolare sinistra. Tuttavia, tutti gli studi di cui sopra hanno escluso i pazienti con insufficienza renale avanzata o malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Pertanto, se gli ACE-inibitori possano avere uno specifico effetto cardioprotettivo anche in questa tipologia di pazienti è ancora oggetto di indagine. Questo è un problema di grande rilevanza clinica poiché la malattia CV è la causa principale di morbilità e mortalità nella popolazione con ESRD e colpisce fino al 50-60% dei pazienti con ESRD. Si prevede che il carico di malattia CV in questa popolazione aumenterà drasticamente nel corso nei prossimi anni a causa del rapido aumento del numero di pazienti che necessitano di terapia renale sostitutiva e della crescente prevalenza di pazienti con ESRD ad aumentato rischio cardiovascolare a causa dell'età avanzata, del diabete e dell'ipertensione.

Nonostante l'eccesso di rischio CV, una percentuale consistente di pazienti con ESRD non riceve la terapia con ACE-inibitore a causa della preoccupazione per l'iperkaliemia. Altri, anzi, sono trattati sulla base di risultati di prove disponibili. Tuttavia, non è noto se i dati nei soggetti senza insufficienza renale possano essere generalizzati anche a quelli con ESRD. Questo è un punto pruriginoso poiché i pazienti in dialisi potrebbero rispondere in modo diverso a terapie di comprovati benefici nei pazienti non ESRD. Ad esempio, i dati dello studio tedesco Diabetes and Dialysis hanno mostrato che, a differenza della popolazione generale, la terapia con inibitori di HmGCoA non è riuscita a ridurre la mortalità CV in una popolazione in emodialisi. Pertanto, sono urgentemente necessari studi ad hoc nella popolazione ESRD. Un recente studio, lo studio Fosinopril in Dialysis (FOSIDIAL), ha cercato di affrontare questo problema, ma era chiaramente sottodimensionato e i risultati non sono stati conclusivi. Tuttavia, l'evidenza di una tendenza non significativa alla riduzione degli eventi cardiovascolari nel braccio ACE-inibitore suggerisce che gli ACE-inibitori potrebbero avere uno specifico effetto cardioprotettivo anche in questa popolazione.

Pertanto, vale la pena indagare se la terapia con ACE inibitori in modo più efficace rispetto alla terapia con inibitori non RAS riduca la morbilità CV nei pazienti ad alto rischio in terapia di dialisi cronica.

Obiettivi

L'obiettivo generale dello studio è valutare se la terapia con ACE inibitori riduca la mortalità e la morbilità CV nei pazienti con ESRD ad alto rischio con ipertensione arteriosa e/o LVH che sono in terapia di emodialisi cronica da >6 mesi.

Primario:

• Valutare se, a parità di controllo della pressione arteriosa, l'ACE inibitore rispetto alla terapia con inibitori non RAS riduce l'incidenza di un endpoint combinato di morte CV (inclusa morte cardiaca improvvisa e rianimazione per arresto cardiaco) e infarto del miocardio o ictus non fatale.

Secondario:

• Per confrontare l'incidenza delle singole componenti dell'end-point combinato, delle rivascolarizzazioni miocardiche o periferiche, nuova insorgenza di fibrillazione atriale in una delle sue tre forme (parossistica, persistente e permanente) o recidiva dell'aritmia in pazienti che hanno manifestato parossistica o fibrillazione atriale persistente in precedenza, ricoveri per scompenso cardiaco cronico e trombosi della fistola artero-venosa.
• Valutare se gli ACE-inibitori prevengono, limitano la progressione o ottengono la regressione di LVH e migliorano alcuni dei componenti della sindrome metabolica e se questi effetti sono correlati agli esiti CV.
• Confrontare il rapporto costo/efficacia dei due trattamenti.

Sicurezza:

• Eventi avversi gravi (inclusi disturbi del ritmo cardiaco e della conduzione elettrica possibilmente correlati a iperkaliemia) e non gravi.
• Qualsiasi anomalia clinica o di laboratorio - come ipotensione sintomatica, tosse, iperkaliemia (potassio sierico > 6 mEq/L), anemia che richieda dosi crescenti di eritropoietina - possibilmente correlata alla terapia con ACE inibitori.

Progetto:

Questo studio prospettico, randomizzato, in aperto, end point in cieco (PROBE) includerà 266 pazienti con ESRD ipertesi con evidenza ecocardiografica di LVH che sono in emodialisi cronica da >6 mesi. Dopo un periodo di wash-out di 1 mese dalla precedente terapia con inibitori RAS e stratificazione per il diabete SÌ/NO, avranno una valutazione di base dei principali parametri clinici e di laboratorio e saranno randomizzati a un trattamento di 2 anni con un ACE inibitore o un regime di riduzione della pressione arteriosa esclusi gli inibitori RAS. Il trattamento sarà adattato per raggiungere e mantenere un obiettivo BP <140/90 mmHg (pre-dialisi) e un obiettivo BP <130/80 mmHg (post-dialisi) in entrambi i gruppi.