Sicurezza ed efficacia di un antagonista del recettore dell'acido lisofosfatidico nella fibrosi polmonare idiopatica

Criterio di inclusione:

• Hanno un'età compresa tra 40 e 90 anni inclusi, alla randomizzazione.
• Avere sintomi clinici compatibili con IPF.
• Hanno ricevuto per la prima volta una diagnosi di IPF meno di 6 anni prima della randomizzazione. La data della diagnosi è definita come la data del primo imaging disponibile o della biopsia polmonare chirurgica compatibile con IPF/UIP.
• Avere una diagnosi di fibrosi polmonare interstiziale abituale (UIP) o IPF mediante HRCT o biopsia polmonare chirurgica (SLB).
• Estensione dei cambiamenti fibrotici (a nido d'ape, cambiamenti reticolari) maggiore dell'estensione dell'enfisema alla scansione HRCT.
• Non avere caratteristiche a supporto di una diagnosi alternativa alla biopsia transbronchiale, BAL o SLB, se eseguita.
• Avere una percentuale prevista di FVC post-broncodilatatore tra il 45% e il 90%, inclusi, allo screening.
• Avere una variazione della FVC post-broncodilatatore (misurata in litri) tra lo screening e il giorno 1 inferiore a una differenza relativa del 10%, calcolata come: il valore assoluto del 100% * (FVC di screening (L) - FVC del giorno 1 (L )) / schermatura FVC (L).
• Avere una capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) compresa tra il 30% e l'80% (aggiustata per emoglobina e altitudine), inclusi, allo screening.
• Non ci sono evidenze di miglioramento delle misure di gravità della malattia IPF rispetto all'anno precedente, secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Essere in grado di camminare per 150 metri o più alla proiezione.
• Dimostrare una diminuzione sotto sforzo della saturazione dell'ossigeno di 2 punti percentuali o superiore allo screening (può essere eseguito con una titolazione supplementare dell'ossigeno per mantenere i livelli di saturazione dell'ossigeno >88%).
• Sono in grado di comprendere e firmare un modulo di consenso informato scritto.
• Sono in grado di comprendere l'importanza dell'aderenza al trattamento in studio e al protocollo dello studio e sono disposti a rispettare tutti i requisiti dello studio, comprese le restrizioni sui farmaci concomitanti, durante lo studio.

• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare metodi contraccettivi accettabili. I singoli metodi di contraccezione e la durata devono essere determinati in consultazione con lo sperimentatore. Il WOCBP deve seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è inferiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 30 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

  1. Le donne devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
  2. Le donne non devono allattare.
  3. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono seguire le istruzioni per il controllo delle nascite quando l'emivita del farmaco sperimentale è inferiore a 24 ore, la contraccezione deve essere continuata per un periodo di 90 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
  4. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) e gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

Criteri di esclusione:

Esclusioni di malattie bersaglio

1. Ha un significativo peggioramento clinico dell'IPF tra lo screening e il giorno 1 (durante il processo di screening), secondo l'opinione dello sperimentatore.
2. Ha un rapporto volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)/FVC inferiore a 0,8 dopo la somministrazione di broncodilatatore allo screening.
3. Ha una risposta al broncodilatatore, definita da un aumento assoluto del 12% o superiore e un aumento di 200 ml di FEV1 o FVC o entrambi dopo l'uso del broncodilatatore rispetto ai valori prima dell'uso del broncodilatatore allo screening.

Storia medica e malattie concomitanti

1. Ha una storia di esposizione ambientale clinicamente significativa nota per causare fibrosi polmonare, inclusi, ma non limitati a, farmaci (come amiodarone), amianto, berillio, radiazioni e uccelli domestici.
2. Ha una spiegazione nota per la malattia polmonare interstiziale, incluse, ma non limitate a, radiazioni, tossicità da farmaci, sarcoidosi, ipersensibilità, polmonite, bronchiolite, obliterante, polmonite organizzativa, virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite virale e cancro.
3. - Ha una diagnosi clinica di qualsiasi malattia del tessuto connettivo, inclusi, ma non limitati a, sclerodermia, polimiosite/dermatomiosite, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide e malattia indifferenziata del tessuto connettivo.
4. Attualmente ha asma clinicamente significativo o broncopneumopatia cronica ostruttiva.
5. Ha evidenza clinica di infezione attiva, incluse, ma non limitate a, bronchite, polmonite, sinusite, infezione del tratto urinario e cellulite.
6. Ha una storia di tumore maligno che potrebbe provocare una disabilità significativa o che potrebbe richiedere un intervento medico o chirurgico significativo entro i prossimi 2 anni. Ciò non include le procedure chirurgiche minori per il cancro localizzato (ad es. Carcinoma basocellulare).
7. Ha qualsiasi condizione diversa dall'IPF che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe provocare la morte del soggetto entro i prossimi 2 anni.
8. Ha una storia di malattia epatica allo stadio terminale.
9. Ha una storia di malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi.
10. Ha una storia di malattia cardiaca o polmonare instabile o in peggioramento (diversa dall'IPF) nei 6 mesi precedenti, inclusi, ma non limitati a, i seguenti: i. Angina pectoris instabile o infarto del miocardio ii. Insufficienza cardiaca congestizia che richiede il ricovero ospedaliero iii. Aritmie clinicamente significative non controllate
11. Presenta qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, potrebbe essere significativamente esacerbata dagli effetti collaterali noti associati alla somministrazione di BMS-986020.
12. Ha una storia di abuso di alcol o sostanze negli ultimi 2 anni.
13. Ha una storia familiare o personale di sindrome del QT lungo e/o Torsades de Pointes (tachicardia ventricolare polimorfa).

14. Ha usato uno qualsiasi dei farmaci esclusi dall'Appendice 1 del Protocollo, che include, ma non è limitato a:

    • trattamento in corso con pirfenidone o nintedanib
    • uso di farmaci da banco e preparati erboristici, entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione di quei farmaci autorizzati dal monitor medico BMS
    • Per i soggetti che assumono statine, esistono restrizioni sulle dosi massime consentite per le statine elencate di seguito. Se i soggetti stanno attualmente assumendo statine e le loro dosi sono superiori a quelle menzionate di seguito, si prega di ridurre la dose alla dose massima consentita.

Inoltre, se i soggetti assumono statine e sono pronti per iniziare la somministrazione, questi soggetti devono limitare le dosi di statine alla dose massima consentita o inferiore per almeno 5 giorni prima della prima somministrazione di BMS-986020. Durate più brevi possono essere prese in considerazione in casi selezionati dopo aver discusso con il supervisore medico.

Dose massima consentita per le statine:

• Simvastatina 20 mg QD
• Pitavastatina 2 mg QD
• Atorvastatina 40 mg QD
• Pravastatina 40 mg QD
• Rosuvastatina 20 mg QD
• Lovastatina 40 mg QD
• Fluvastatina 40 mg QD
• Il prednisone è consentito fino a un massimo di 15 mg PO al giorno
• La somministrazione di pirfenidone o nintedanib per un massimo di 3 mesi nei 12 mesi precedenti è consentita con un periodo di sospensione di 4 settimane prima della somministrazione di BMS-986020.

Risultati dei test fisici e di laboratorio

1. Ha uno qualsiasi dei seguenti criteri di test di funzionalità epatica al di sopra dei limiti specificati: bilirubina totale> 1,5 x ULN, esclusi i soggetti con sindrome di Gilbert; aspartato o alanina aminotransferasi (AST/SGOT o ALT/SGPT) maggiore di 3 x ULN; fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 x ULN.
2. Ha una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/minuto, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault.
3. Ha un risultato ECG con un intervallo QT dalla correzione di Fridericia (QTcF) di 500 msec o superiore o un QT non corretto di 500 msec o superiore allo screening. Nota: per i soggetti con un intervallo QT letto dalla macchina >500 msec, se la loro frequenza cardiaca è > 100 bpm, l'intervallo QT letto dalla macchina (corretto o meno) potrebbe non essere accurato. Se lo sperimentatore è incerto sull'anomalia del QT, si raccomanda che gli ECG vengano riletti da un cardiologo. L'intervallo QT letto manualmente da un cardiologo dovrebbe essere utilizzato per la valutazione dell'idoneità quando possibile.

Allergie e reazioni avverse al farmaco Ha avuto un uso precedente di BMS-986020 o ha ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.

Altri criteri di esclusione

1. Secondo l'opinione dello sperimentatore, non è un candidato idoneo per l'arruolamento o è improbabile che soddisfi i requisiti di questo studio.
2. Ha fumato sigarette entro 4 settimane o lo screening o non è disposto a evitare i prodotti del tabacco durante lo studio.
3. Si prevede che riceva un trapianto di polmone entro 1 anno dalla randomizzazione o, per i soggetti presso centri negli Stati Uniti, sia in lista d'attesa per il trapianto di polmone allo screening.
4. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
5. Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).
6. Incapacità di rispettare le restrizioni e le attività/trattamenti proibiti elencati nella Sezione 3.3 del Protocollo.