Seguridad y eficacia de un antagonista del receptor del ácido lisofosfatídico en la fibrosis pulmonar idiopática

Criterios de inclusión:

• Tener entre 40 y 90 años, inclusive, en el momento de la aleatorización.
• Tener síntomas clínicos compatibles con FPI.
• Haber recibido por primera vez un diagnóstico de FPI menos de 6 años antes de la aleatorización. La fecha de diagnóstico se define como la fecha de la primera biopsia pulmonar quirúrgica o por imágenes disponible compatible con IPF/UIP.
• Tener un diagnóstico de fibrosis pulmonar intersticial habitual (UIP) o IPF por HRCT o biopsia pulmonar quirúrgica (SLB).
• Extensión de los cambios fibróticos (panal de abeja, cambios reticulares) mayor que la extensión del enfisema en la TCAR.
• No tener características que respalden un diagnóstico alternativo en biopsia transbronquial, BAL o SLB, si se realizó.
• Tener un porcentaje predicho de FVC posterior al broncodilatador entre 45 % y 90 %, inclusive, en la selección.
• Tener un cambio en la FVC posterior al broncodilatador (medido en litros) entre la selección y el día 1 que sea inferior a una diferencia relativa del 10 %, calculada como: el valor absoluto del 100 % * (FVC de selección (L) - día 1 FVC (L )) / cribado FVC (L).
• Tener una capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) entre 30 % y 80 % (ajustada por hemoglobina y altitud), inclusive, en la selección.
• No tener evidencia de mejoría en las medidas de gravedad de la enfermedad de FPI durante el año anterior, en opinión del investigador.
• Ser capaz de caminar 150 metros o más en la proyección.
• Demostrar una disminución por esfuerzo en la saturación de oxígeno de 2 puntos porcentuales o más en la selección (se puede realizar con titulación de oxígeno suplementario para mantener los niveles de saturación de oxígeno >88%).
• Son capaces de entender y firmar un formulario de consentimiento informado por escrito.
• Son capaces de comprender la importancia de la adherencia al tratamiento del estudio y al protocolo del estudio y están dispuestos a cumplir con todos los requisitos del estudio, incluidas las restricciones de medicamentos concomitantes, durante todo el estudio.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar métodos anticonceptivos aceptables. Los métodos individuales de anticoncepción y la duración deben determinarse en consulta con el investigador. WOCBP debe seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es inferior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 30 días después de la última dosis del producto en investigación.

  1. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del producto en investigación.
  2. Las mujeres no deben estar amamantando.
  3. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben seguir las instrucciones para el control de la natalidad cuando la vida media del fármaco en investigación es inferior a 24 horas, la anticoncepción debe continuarse durante un período de 90 días después de la última dosis del producto en investigación.
  4. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente) y los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.

Criterio de exclusión:

Exclusiones de enfermedades objetivo

1. Tiene un empeoramiento clínico significativo de la FPI entre la selección y el día 1 (durante el proceso de selección), en opinión del investigador.
2. Tiene una relación volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)/FVC inferior a 0,8 después de la administración de broncodilatadores en la selección.
3. Tiene respuesta broncodilatadora, definida por un aumento absoluto del 12 % o más y un aumento de 200 ml en FEV1 o FVC o ambos después del uso de broncodilatadores en comparación con los valores antes del uso de broncodilatadores en la selección.

Historial Médico y Enfermedades Concurrentes

1. Tiene antecedentes de exposición ambiental clínicamente significativa que se sabe que causa fibrosis pulmonar, incluidos, entre otros, fármacos (como la amiodarona), asbesto, berilio, radiación y aves domésticas.
2. Tiene una explicación conocida para la enfermedad pulmonar intersticial, que incluye, entre otros, radiación, toxicidad por fármacos, sarcoidosis, hipersensibilidad, neumonitis, bronquiolitis, obliterante, neumonía organizada, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis viral y cáncer.
3. Tiene un diagnóstico clínico de cualquier enfermedad del tejido conectivo, incluidas, entre otras, esclerodermia, polimiositis/dermatomiositis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo.
4. Actualmente tiene asma clínicamente significativa o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
5. Tiene evidencia clínica de infección activa, que incluye, entre otros, bronquitis, neumonía, sinusitis, infección del tracto urinario y celulitis.
6. Tiene antecedentes de malignidad que probablemente resulte en una discapacidad significativa o que probablemente requiera una intervención médica o quirúrgica significativa dentro de los próximos 2 años. Esto no incluye procedimientos quirúrgicos menores para cáncer localizado (p. ej., carcinoma de células basales).
7. Tiene cualquier condición distinta a la FPI que, en opinión del investigador, probablemente resulte en la muerte del sujeto dentro de los próximos 2 años.
8. Tiene antecedentes de enfermedad hepática en etapa terminal.
9. Tiene antecedentes de enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis.
10. Tiene antecedentes de enfermedad cardíaca o pulmonar inestable o en deterioro (que no sea FPI) en los 6 meses anteriores, incluidos, entre otros, los siguientes: i. Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ii. Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere hospitalización iii. Arritmias clínicamente significativas no controladas
11. Tiene alguna condición que, en opinión del investigador, podría verse significativamente exacerbada por los efectos secundarios conocidos asociados con la administración de BMS-986020.
12. Tiene antecedentes de abuso de alcohol o sustancias en los últimos 2 años.
13. Tiene antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo y/o Torsades de Pointes (taquicardia ventricular polimórfica).

14. Ha utilizado alguno de los medicamentos excluidos según el Apéndice 1 del Protocolo, que incluye, entre otros:

    • tratamiento actual con pirfenidona o nintedanib
    • uso de medicamentos de venta libre y preparaciones a base de hierbas, dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio, excepto aquellos medicamentos aprobados por el monitor médico de BMS
    • Para los sujetos que toman estatinas, existen restricciones sobre las dosis máximas permitidas para las estatinas que se enumeran a continuación. Si los sujetos están tomando estatinas actualmente y sus dosis son más altas que las mencionadas a continuación, reduzca la dosis a la dosis máxima permitida.

Además, si los sujetos toman estatinas y están listos para comenzar la dosificación, estos sujetos deben limitar las dosis de estatina a la dosis máxima permitida o menor durante al menos 5 días antes de la primera dosificación de BMS-986020. Se pueden considerar duraciones más cortas en casos seleccionados después de discutirlo con el monitor médico.

Dosis máxima permitida de estatinas:

• Simvastatina 20 mg QD
• Pitavastatina 2 mg QD
• Atorvastatina 40 mg QD
• Pravastatina 40 mg QD
• Rosuvastatina 20 mg QD
• Lovastatina 40 mg QD
• Fluvastatina 40 mg QD
• Se permite la prednisona hasta un máximo de 15 mg po al día
• Se permite la dosificación de pirfenidona o nintedanib durante un máximo de 3 meses en los 12 meses anteriores con un período de lavado de 4 semanas antes de la dosificación con BMS-986020.

Hallazgos de pruebas físicas y de laboratorio

1. Tiene alguno de los siguientes criterios de prueba de función hepática por encima de los límites especificados: bilirrubina total >1,5 x ULN, excluyendo sujetos con síndrome de Gilbert; aspartato o alanina aminotransferasa (AST/SGOT o ALT/SGPT) superior a 3 x LSN; fosfatasa alcalina superior a 2,5 x LSN.
2. Tiene un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.
3. Tiene un resultado de ECG con un intervalo QT por la corrección de Fridericia (QTcF) de 500 mseg o mayor o un QT no corregido de 500 mseg o mayor en la selección. Nota: Para sujetos con un intervalo QT de lectura mecánica de >500 mseg, si su frecuencia cardíaca es > 100 lpm, es posible que la lectura del intervalo QT de la máquina (ya sea corregida o no) no sea precisa. Si el investigador no está seguro acerca de la anomalía del intervalo QT, se recomienda que un cardiólogo vuelva a leer los ECG. Siempre que sea posible, se debe utilizar el intervalo QT leído manualmente por un cardiólogo para evaluar la elegibilidad.

Alergias y reacciones adversas a medicamentos Ha usado BMS-986020 anteriormente o tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.

Otros criterios de exclusión

1. No es un candidato adecuado para la inscripción o es poco probable que cumpla con los requisitos de este estudio, en opinión del investigador.
2. Ha fumado cigarrillos dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación o no está dispuesto a evitar los productos de tabaco durante el estudio.
3. Se espera que reciba un trasplante de pulmón en el plazo de 1 año a partir de la aleatorización o, para los sujetos en centros de los Estados Unidos, esté en una lista de espera de trasplante de pulmón en el momento de la selección.
4. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad.
5. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).
6. Incapacidad para cumplir con las restricciones y actividades/tratamientos prohibidos que se enumeran en la Sección 3.3 del Protocolo.