Bezpieczeństwo i skuteczność antagonisty receptora kwasu lizofosfatydowego w idiopatycznym włóknieniu płuc

Kryteria przyjęcia:

• Są w wieku od 40 do 90 lat włącznie, w momencie randomizacji.
• Mieć objawy kliniczne zgodne z IPF.
• Po raz pierwszy otrzymali diagnozę IPF mniej niż 6 lat przed randomizacją. Datą rozpoznania jest data pierwszej dostępnej biopsji obrazowej lub chirurgicznej płuca zgodnej z IPF/UIP.
• Mają rozpoznanie zwykłego śródmiąższowego włóknienia płuc (UIP) lub IPF za pomocą HRCT lub chirurgicznej biopsji płuc (SLB).
• Zasięg zmian włóknistych (plaster miodu, zmiany siatkowate) większy niż zasięg rozedmy w badaniu HRCT.
• Nie mają cech umożliwiających alternatywne rozpoznanie na podstawie biopsji przezoskrzelowej, BAL lub SLB, jeśli zostały wykonane.
• Mieć procent przewidywanej FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela między 45% a 90% włącznie, podczas badania przesiewowego.
• Mieć zmianę FVC po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (mierzoną w litrach) między badaniem przesiewowym a dniem 1, która jest mniejsza niż 10% względna różnica, obliczona jako: wartość bezwzględna 100% * (badanie przesiewowe FVC (L) - dzień 1 FVC (L) )) / przesiewanie FVC (L).
• Mieć zdolność rozpraszania tlenku węgla (DLCO) między 30% a 80% (z uwzględnieniem hemoglobiny i wysokości), włącznie, podczas badania przesiewowego.
• Zdaniem badacza nie ma dowodów na poprawę miar ciężkości choroby IPF w porównaniu z poprzednim rokiem.
• Być w stanie przejść 150 metrów lub więcej podczas badania przesiewowego.
• Wykazać spadek nasycenia tlenem po wysiłku o 2 punkty procentowe lub więcej podczas badania przesiewowego (można to przeprowadzić z dodatkowym miareczkowaniem tlenu, aby utrzymać poziom nasycenia tlenem > 88%).
• Są w stanie zrozumieć i podpisać pisemny formularz świadomej zgody.
• Są w stanie zrozumieć, jak ważne jest przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia i protokołu badania oraz są chętni do przestrzegania wszystkich wymagań dotyczących badania, w tym ograniczeń związanych z przyjmowaniem towarzyszących leków, przez cały czas trwania badania.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować akceptowalne metody antykoncepcji. Indywidualne metody antykoncepcji i czas trwania należy ustalić w porozumieniu z badaczem. WOCBP musi postępować zgodnie z instrukcjami kontroli urodzeń, gdy okres półtrwania badanego leku jest krótszy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 30 dni po ostatniej dawce badanego produktu.

  1. Kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu.
  2. Kobiety nie mogą karmić piersią.
  3. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą przestrzegać instrukcji antykoncepcji, gdy okres półtrwania badanego leku jest krótszy niż 24 godziny, antykoncepcja powinna być kontynuowana przez okres 90 dni po ostatniej dawce badanego produktu.
  4. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne po zabiegach chirurgicznych) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

Wykluczenia chorób docelowych

1. W opinii badacza wystąpiło istotne kliniczne pogorszenie IPF między badaniem przesiewowym a 1. dniem (podczas procesu badania przesiewowego).
2. Po podaniu leku rozszerzającego oskrzela podczas badania przesiewowego natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy (FEV1)/FVC była mniejsza niż 0,8.
3. Ma odpowiedź na lek rozszerzający oskrzela, zdefiniowaną jako bezwzględny wzrost o 12% lub więcej i wzrost FEV1 lub FVC lub obu o 200 ml po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela w porównaniu z wartościami przed zastosowaniem leku rozszerzającego oskrzela podczas badania przesiewowego.

Historia medyczna i choroby współistniejące

1. Ma historię klinicznie istotnego narażenia środowiskowego, o którym wiadomo, że powoduje zwłóknienie płuc, w tym między innymi na leki (takie jak amiodaron), azbest, beryl, promieniowanie i ptaki domowe.
2. Znane jest wyjaśnienie śródmiąższowej choroby płuc, w tym między innymi promieniowania, toksyczności leków, sarkoidozy, nadwrażliwości, zapalenia płuc, zapalenia oskrzelików, zarostów, organizującego się zapalenia płuc, ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusowego zapalenia wątroby i raka.
3. Ma kliniczne rozpoznanie jakiejkolwiek choroby tkanki łącznej, w tym między innymi twardziny skóry, zapalenia wielomięśniowego/zapalenia skórno-mięśniowego, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów i niezróżnicowanej choroby tkanki łącznej.
4. Obecnie ma klinicznie istotną astmę lub przewlekłą obturacyjną chorobę płuc.
5. Ma kliniczne dowody czynnej infekcji, w tym między innymi zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zakażenie dróg moczowych i zapalenie tkanki łącznej.
6. Ma jakąkolwiek historię nowotworu złośliwego, który może spowodować znaczną niepełnosprawność lub może wymagać znacznej interwencji medycznej lub chirurgicznej w ciągu najbliższych 2 lat. Nie obejmuje to drobnych zabiegów chirurgicznych w przypadku zlokalizowanego raka (np. raka podstawnokomórkowego).
7. Ma jakiekolwiek inne schorzenie niż IPF, które w opinii badacza może spowodować śmierć pacjenta w ciągu najbliższych 2 lat.
8. Ma historię schyłkowej choroby wątroby.
9. Ma historię schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy.
10. Ma historię niestabilnej lub pogarszającej się choroby serca lub płuc (innej niż IPF) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym między innymi: Niestabilna dusznica bolesna lub zawał mięśnia sercowego ii. Zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji iii. Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu
11. Ma jakikolwiek stan, który w opinii badacza może zostać znacznie zaostrzony przez znane działania niepożądane związane z podaniem BMS-986020.
12. Ma historię nadużywania alkoholu lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 2 lat.
13. Ma rodzinną lub osobistą historię zespołu długiego odstępu QT i / lub Torsades de Pointes (polimorficzny częstoskurcz komorowy).

14. Stosował którykolwiek z leków wykluczonych zgodnie z Załącznikiem 1 do Protokołu, który obejmuje między innymi:

    • aktualne leczenie pirfenidonem lub nintedanibem
    • stosowanie leków dostępnych bez recepty i preparatów ziołowych, w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku, z wyjątkiem leków zatwierdzonych przez monitor medyczny BMS
    • W przypadku pacjentów przyjmujących statyny istnieją ograniczenia dotyczące maksymalnych dopuszczalnych dawek statyn wymienionych poniżej. Jeśli pacjenci przyjmują obecnie statyny i ich dawki są wyższe niż wymienione poniżej, należy zmniejszyć dawkę do maksymalnej dopuszczalnej dawki.

Dodatkowo, jeśli osobniki są na statynach i są gotowe do rozpoczęcia dawkowania, osobniki te powinny ograniczyć dawki statyny do maksymalnej dopuszczalnej dawki lub niższej przez co najmniej 5 dni przed pierwszym dawkowaniem BMS-986020. Krótsze czasy trwania można rozważyć w wybranych przypadkach po omówieniu z monitorem medycznym.

Maksymalna dopuszczalna dawka dla statyn:

• Symwastatyna 20 mg QD
• Pitawastatyna 2 mg QD
• Atorwastatyna 40 mg raz na dobę
• Prawastatyna 40 mg raz na dobę
• Rozuwastatyna 20 mg QD
• Lowastatyna 40 mg QD
• Fluwastatyna 40 mg raz na dobę
• Prednison jest dozwolony do maksimum 15 mg po dziennie
• Dawkowanie pirfenidonu lub nintedanibu przez maksymalnie 3 miesiące w ciągu ostatnich 12 miesięcy jest dozwolone z 4-tygodniowym okresem wypłukiwania przed podaniem dawki BMS-986020.

Wyniki testów fizycznych i laboratoryjnych

1. Czy którekolwiek z poniższych kryteriów testu czynności wątroby przekracza określone limity: bilirubina całkowita >1,5 x ULN, z wyłączeniem osób z zespołem Gilberta; aminotransferaza asparaginianowa lub alaninowa (AST/SGOT lub ALT/SGPT) większa niż 3 x GGN; fosfataza zasadowa większa niż 2,5 x GGN.
2. Ma klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/minutę, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.
3. Ma wynik EKG z odstępem QT według poprawki Fridericia (QTcF) wynoszącym 500 ms lub więcej lub nieskorygowany odstęp QT wynoszący 500 ms lub więcej podczas badania przesiewowego. Uwaga: W przypadku osób z odczytanym przez urządzenie odstępem QT >500 ms, jeśli ich tętno wynosi > 100 uderzeń na minutę, odczytany przez urządzenie odstęp QT (skorygowany lub nie) może być niedokładny. Jeśli badacz nie ma pewności co do nieprawidłowości odstępu QT, zaleca się, aby kardiolog ponownie odczytał zapisy EKG. W miarę możliwości do oceny kwalifikowalności należy wykorzystać ręcznie odczytany odstęp QT przez kardiologa.

Alergie i niepożądane reakcje na lek Stosował wcześniej BMS-986020 lub znał nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku.

Inne kryteria wykluczenia

1. W opinii badacza nie jest odpowiednim kandydatem do włączenia do badania lub jest mało prawdopodobne, aby spełniał wymagania tego badania.
2. Palił papierosy w ciągu ostatnich 4 tygodni lub przeprowadza badania przesiewowe lub nie chce unikać wyrobów tytoniowych przez cały okres badania.
3. Oczekuje się, że otrzyma przeszczep płuca w ciągu 1 roku od randomizacji lub, w przypadku pacjentów w ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, znajduje się na liście oczekujących na przeszczep płuca podczas badań przesiewowych.
4. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni.
5. Podmioty, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna).
6. Niezdolność do przestrzegania ograniczeń i zabronionych działań/zabiegów wymienionych w sekcji 3.3 Protokołu.