Veiligheid en werkzaamheid van een lysofosfatidinezuurreceptorantagonist bij idiopathische longfibrose

Inclusiecriteria:

• Bij randomisatie tussen de 40 en 90 jaar oud zijn.
• Klinische symptomen hebben die overeenkomen met IPF.
• Minder dan 6 jaar voor randomisatie voor het eerst de diagnose IPF hebben gekregen. De datum van diagnose wordt gedefinieerd als de datum van de eerste beschikbare beeldvorming of chirurgische longbiopsie in overeenstemming met IPF/UIP.
• Een diagnose hebben van gebruikelijke interstitiële longfibrose (UIP) of IPF door HRCT of chirurgische longbiopsie (SLB).
• Mate van fibrotische veranderingen (honingraat, reticulaire veranderingen) groter dan de mate van emfyseem op HRCT-scan.
• Geen kenmerken hebben die een alternatieve diagnose op transbronchiale biopsie, BAL of SLB ondersteunen, indien uitgevoerd.
• Percentage voorspelde post-bronchusverwijdende FVC tussen 45% en 90%, inclusief, bij screening.
• Een verandering in post-bronchusverwijdende FVC (gemeten in liters) hebben tussen screening en dag 1 die minder is dan 10% relatief verschil, berekend als: de absolute waarde van 100% * (screening FVC (L) - dag 1 FVC (L )) / afscherming FVC (L).
• Bij screening een diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) tussen 30% en 80% (gecorrigeerd voor hemoglobine en hoogte) hebben.
• Er zijn volgens de onderzoeker geen aanwijzingen voor verbetering van de ernst van de IPF-ziekte ten opzichte van het voorgaande jaar.
• Bij screening 150 meter of meer kunnen lopen.
• Aantonen dat de zuurstofverzadiging bij inspanning met 2 procentpunten of meer is afgenomen bij de screening (kan worden uitgevoerd met aanvullende zuurstoftitratie om de zuurstofverzadigingsniveaus >88%) te houden.
• Een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring kunnen begrijpen en ondertekenen.
• In staat zijn om het belang van therapietrouw aan de studiebehandeling en het studieprotocol te begrijpen en bereid zijn om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief de bijbehorende medicatiebeperkingen, gedurende de hele studie.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten aanvaardbare anticonceptiemethode(n) gebruiken. De individuele anticonceptiemethoden en de duur moeten in overleg met de onderzoeker worden bepaald. WOCBP moet de instructies voor anticonceptie volgen wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel minder dan 24 uur is, anticonceptie moet worden voortgezet gedurende een periode van 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  1. Vrouwen moeten binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksproduct een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan.
  2. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
  3. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten de instructies voor anticonceptie volgen. Wanneer de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel minder dan 24 uur is, moet anticonceptie worden voortgezet gedurende een periode van 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  4. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.

Uitsluitingscriteria:

Target ziekte-uitsluitingen

1. Heeft naar de mening van de onderzoeker significante klinische verslechtering van IPF tussen screening en dag 1 (tijdens het screeningproces).
2. Heeft geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)/FVC-ratio van minder dan 0,8 na toediening van bronchodilatator bij screening.
3. Heeft een bronchusverwijdende respons, gedefinieerd door een absolute toename van 12% of meer en een toename van 200 ml in FEV1 of FVC of beide na gebruik van een bronchodilatator in vergelijking met de waarden vóór gebruik van een bronchusverwijder bij de screening.

Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

1. Heeft een geschiedenis van klinisch significante blootstelling aan het milieu waarvan bekend is dat het longfibrose veroorzaakt, inclusief, maar niet beperkt tot, medicijnen (zoals amiodaron), asbest, beryllium, straling en gedomesticeerde vogels.
2. Heeft een bekende verklaring voor interstitiële longziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, bestraling, medicijntoxiciteit, sarcoïdose, overgevoeligheid, pneumonitis, bronchiolitis, obliterans, organiserende pneumonie, humaan immunodeficiëntievirus (HIV), virale hepatitis en kanker.
3. Heeft een klinische diagnose van een bindweefselziekte, inclusief maar niet beperkt tot sclerodermie, polymyositis/dermatomyositis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en ongedifferentieerde bindweefselziekte.
4. Heeft momenteel klinisch significante astma of chronische obstructieve longziekte.
5. Heeft klinisch bewijs van actieve infectie, waaronder, maar niet beperkt tot, bronchitis, longontsteking, sinusitis, urineweginfectie en cellulitis.
6. Heeft een voorgeschiedenis van maligniteit die waarschijnlijk zal leiden tot aanzienlijke invaliditeit of die waarschijnlijk binnen de komende 2 jaar aanzienlijke medische of chirurgische ingrepen zal vereisen. Dit geldt niet voor kleine chirurgische ingrepen voor gelokaliseerde kanker (bijvoorbeeld basaalcelcarcinoom).
7. Heeft een andere aandoening dan IPF die, naar de mening van de onderzoeker, waarschijnlijk zal leiden tot de dood van de proefpersoon binnen de komende 2 jaar.
8. Heeft een voorgeschiedenis van leverziekte in het eindstadium.
9. Heeft een voorgeschiedenis van nierziekte in het eindstadium waarvoor dialyse nodig is.
10. Heeft een voorgeschiedenis van instabiele of verslechterende hart- of longaandoeningen (anders dan IPF) in de afgelopen 6 maanden, waaronder, maar niet beperkt tot, het volgende: i. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct ii. Congestief hartfalen dat ziekenhuisopname vereist iii. Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
11. Heeft een aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, aanzienlijk kan worden verergerd door de bekende bijwerkingen die gepaard gaan met de toediening van BMS-986020.
12. Heeft een voorgeschiedenis van alcohol- of middelenmisbruik in de afgelopen 2 jaar.
13. Heeft een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom en/of torsades de pointes (polymorfe ventriculaire tachycardie).

14. Heeft een van de uitgesloten medicijnen volgens bijlage 1 van het protocol gebruikt, waaronder, maar niet beperkt tot:

    • huidige behandeling met pirfenidon of nintedanib
    • gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen en kruidenpreparaten, binnen 4 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve die medicijnen die zijn goedgekeurd door de BMS medische monitor
    • Voor proefpersonen die statines gebruiken, zijn er beperkingen op de maximaal toegestane doses voor onderstaande statines. Als proefpersonen momenteel statines gebruiken en hun doses hoger zijn dan hieronder vermeld, verlaag dan de dosis tot de maximaal toegestane dosis.

Bovendien, als proefpersonen statines gebruiken en klaar zijn om met de dosering te beginnen, moeten deze proefpersonen de statinedoses beperken tot de maximaal toegestane dosis of lager gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan de eerste BMS-986020-dosering. In bepaalde gevallen kan een kortere duur worden overwogen na overleg met de medische monitor.

Maximaal toegestane dosering voor statines:

• Simvastatine 20 mg eenmaal daags
• Pitavastatine 2 mg QD
• Atorvastatine 40 mg eenmaal daags
• Pravastatine 40 mg eenmaal daags
• Rosuvastatine 20 mg eenmaal daags
• Lovastatine 40 mg eenmaal daags
• Fluvastatine 40 mg eenmaal daags
• Prednison is toegestaan ​​tot maximaal 15 mg po per dag
• Pirfenidon- of nintedanib-dosering gedurende maximaal 3 maanden in de voorgaande 12 maanden is toegestaan ​​met een wash-outperiode van 4 weken voorafgaand aan de dosering met BMS-986020.

Bevindingen van fysieke en laboratoriumtests

1. Heeft een van de volgende leverfunctietestcriteria boven de gespecificeerde limieten: totaal bilirubine >1,5 x ULN, met uitzondering van proefpersonen met het syndroom van Gilbert; aspartaat of alanineaminotransferase (AST/SGOT of ALT/SGPT) groter dan 3 x ULN; alkalische fosfatase groter dan 2,5 x ULN.
2. Heeft een creatinineklaring van minder dan 30 ml/minuut, berekend met behulp van de formule van Cockcroft-Gault.
3. Heeft een ECG-resultaat met een QT-interval door Fridericia's correctie (QTcF) van 500 msec of meer of een ongecorrigeerde QT van 500 msec of meer bij screening. Opmerking: Voor proefpersonen met een door de machine gelezen QT-interval van >500 msec, als hun hartslag > 100 bpm is, is het door de machine gelezen QT-interval (al dan niet gecorrigeerd) mogelijk niet nauwkeurig. Als de onderzoeker onzeker is over de QT-afwijking, wordt aanbevolen dat ECG's door een cardioloog worden nagelezen. Het handmatig gelezen QT-interval door een cardioloog moet waar mogelijk worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt.

Allergieën en bijwerkingen Heeft eerder BMS-986020 gebruikt of is overgevoelig gebleken voor een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.

Andere uitsluitingscriteria

1. Is geen geschikte kandidaat voor inschrijving of voldoet naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk niet aan de vereisten van dit onderzoek.
2. Heeft binnen 4 weken of screening sigaretten gerookt of is niet bereid tabaksproducten te vermijden tijdens het onderzoek.
3. Zal naar verwachting binnen 1 jaar na randomisatie een longtransplantatie ondergaan of, voor proefpersonen op locaties in de Verenigde Staten, staat op een wachtlijst voor longtransplantatie bij screening.
4. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten.
5. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijvoorbeeld infectieziekte) ziekte.
6. Onvermogen om te voldoen aan beperkingen en verboden activiteiten/behandelingen zoals vermeld in paragraaf 3.3 van het Protocol.