Uno studio per valutare SHR-1210 in pazienti con NSCLC avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Soggetti con NSCLC documentato istologicamente o citologicamente che presentano malattia in stadio IIIB-IV (secondo la versione 7 dell'International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology), o recidiva o progressione della malattia dopo terapia multimodale ( radioterapia, resezione chirurgica o chemioradioterapia radicale nella malattia localmente avanzata).
2. Devono essere forniti campioni freschi di taglio o campioni di aspirazione con ago cavo. Per la valutazione dei biomarcatori devono essere disponibili un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o vetrini non colorati di campione tumorale (deve essere recente). Nel caso di vetrini non colorati, sono necessari almeno 8 vetrini per condurre le analisi pianificate dei biomarcatori. I campioni devono essere ricevuti dal laboratorio centrale prima della randomizzazione. La biopsia deve essere escissionale, incisionale o con ago centrale.

3. I soggetti devono aver manifestato recidiva o progressione della malattia durante o dopo un precedente regime chemioterapico con doppietta contenente platino per malattia avanzata o metastatica:

   1. Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto la terapia di mantenimento (non progressisti con doppietta chemioterapica a base di platino) e sono progrediti.
   2. Sono ammissibili i soggetti che hanno ricevuto chemioterapia con doppietta di platino adiuvante o neoadiuvante (dopo intervento chirurgico e/o radioterapia) e hanno sviluppato malattia ricorrente o metastatica entro 6 mesi dal completamento della terapia.
   3. Sono ammissibili i soggetti con recidiva di malattia > 6 mesi dopo chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino, che sono anche successivamente progrediti durante o dopo un regime a base di platino somministrato per trattare la recidiva.
4. I soggetti con mutazione EGFR sensibilizzante positiva o riarrangiamento ALK positivo, devono aver manifestato recidiva o progressione della malattia durante o dopo un precedente regime di inibitori della tirosina chinasi, che hanno anche un'espressione di PD-L1 nel tumore ≥ 50%, sono ammissibili.
5. I soggetti devono avere una malattia misurabile mediante TC o RM secondo i criteri RECIST 1.1; Valutazione radiografica del tumore eseguita entro 28 giorni dalla randomizzazione.
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Arm) ≤ 1.

7. Tutti i requisiti di laboratorio di base saranno valutati e dovrebbero essere ottenuti entro -14 giorni dalla randomizzazione. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri.

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3)
   2. Piastrine ≥ 80× 109/L (100.000/mm3)
   3. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)
   4. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
   5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN); per i soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN
   6. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina > 45 ml/minuto (utilizzando la formula di Cockcroft/Gault)
8. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro -7 giorni dalla randomizzazione e devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi di barriera molto efficaci o un metodo di barriera più un metodo ormonale a partire dalla visita di screening per 60 giorni (circa 5 farmaci emivita + ciclo mestruale) dopo l'ultima dose di SHR-1210. I partecipanti di sesso maschile con una o più partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare metodi contraccettivi di barriera molto efficienti dallo screening fino a 120 giorni (circa 5 emivita del farmaco + ciclo di deplezione dello sperma) dopo l'ultima dose di SHR-1210 .
9. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, incluso il completamento dei questionari sugli esiti riportati dai pazienti e altri requisiti dello studio. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.

Criteri di esclusione:

1. Eccezioni per malattie bersaglio

   1. Sono esclusi i soggetti con metastasi attive del SNC. I soggetti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate e i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
   2. Soggetti con meningite carcinomatosa.

2. Storia medica e malattie concomitanti

   1. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti in condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un trigger esterno.
   2. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima somministrazione del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
   3. Precedente terapia con farmaci immunostimolanti o vaccini antitumorali entro 6 mesi.
   4. Terapia precedente con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4 (incluso qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint).
   5. Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 5 emivita dell'agente, prima della prima somministrazione del trattamento in studio.
   6. Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale.
   7. I soggetti hanno ricevuto radioterapia polmonare entro 6 mesi.
   8. Altri tumori maligni attivi che richiedono un intervento concomitante.
   9. I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori della pelle diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, endometrio, cervicale/displasia) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 5 anni prima dell'ingresso nello studio.
   10. - I soggetti hanno ricevuto una precedente chemioterapia nelle 3 settimane precedenti lo studio, o hanno ricevuto una precedente terapia mirata con piccole molecole entro 1 settimana prima dello studio, o hanno ricevuto una precedente radioterapia o intervento chirurgico entro 4 settimane prima dello studio, o hanno avuto una precedente terapia antitumorale bioterapia entro 3 settimane prima dello studio. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
   11. - I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento chirurgico importante o di una lesione traumatica significativa almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
   12. Soggetti con tubercolosi polmonare attiva.
   13. Soggetti con emottisi o quantità emorragica al giorno pari o superiore a 2,5 ml entro 4 settimane prima dello studio.

3. Risultati dei test fisici e di laboratorio

   1. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
   2. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicante un'infezione acuta o cronica. (HBV: HBsAg positivo e HBV DNA ≥ 500 IU/mL; HVC: HCV RNA positivo e funzionalità epatica anormale).

4. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

   1. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
   2. Storia di grave reazione di ipersensibilità all'infusione endovenosa.
5. Altri criteri di esclusione Qualsiasi altro disturbo medico grave o incontrollato, infezione attiva, risultato di esame fisico, risultato di laboratorio, stato mentale alterato o condizione psichiatrica che, a parere dello sperimentatore, limiterebbe sostanzialmente la capacità di un soggetto di soddisfare i requisiti dello studio aumentare il rischio per il soggetto o influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.