Eine Studie zur Bewertung von SHR-1210 bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch oder zytologisch dokumentiertem NSCLC, die sich im Stadium IIIB-IV (gemäß Version 7 des International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology) oder Krankheitsrezidiv oder -progression nach multimodaler Therapie ( Strahlentherapie, chirurgische Resektion oder radikale Chemo-Radiotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung).
2. Frische Schnittproben oder Hohlnadelaspirationsproben müssen bereitgestellt werden. Ein Formalin-fixierter, Paraffin-eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock oder ungefärbte Objektträger einer Tumorprobe (muss aktuell sein) müssen für die Biomarker-Bewertung verfügbar sein. Bei ungefärbten Objektträgern sind mindestens 8 Objektträger erforderlich, um die geplanten Biomarkeranalysen durchzuführen. Die Proben müssen vor der Randomisierung beim Zentrallabor eingehen. Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie sein.

3. Die Probanden müssen während oder nach einer früheren platinhaltigen Doppel-Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit erfahren haben:

   1. Probanden, die eine Erhaltungstherapie erhalten haben (Non-Progressor mit platinbasierter Doppel-Chemotherapie) und fortgeschritten sind, sind teilnahmeberechtigt.
   2. Probanden, die eine adjuvante oder neoadjuvante Platin-Dubletten-Chemotherapie (nach einer Operation und/oder Strahlentherapie) erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie eine rezidivierende oder metastasierende Erkrankung entwickelten, sind teilnahmeberechtigt.
   3. Patienten mit rezidivierender Erkrankung > 6 Monate nach adjuvanter oder neoadjuvanter platinbasierter Chemotherapie, die auch später während oder nach einer Platin-Dublett-Therapie zur Behandlung des Rezidivs fortschritten, sind teilnahmeberechtigt.
4. Probanden mit positiver sensibilisierender EGFR-Mutation oder positiver ALK-Umlagerung müssen während oder nach einer früheren Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit erfahren haben und die auch eine PD-L1-Expression im Tumor von ≥ 50 % aufweisen, sind teilnahmeberechtigt.
5. Die Probanden müssen eine durch CT oder MRT messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben; Radiologische Tumorbewertung, die innerhalb von 28 Tagen nach der Randomisierung durchgeführt wurde.
6. Leistungsstatus des Eastern Cooperative Oncology Arm (ECOG) von ≤ 1.

7. Alle grundlegenden Laboranforderungen werden bewertet und sollten innerhalb von -14 Tagen nach der Randomisierung erreicht werden. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen.

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3)
   2. Blutplättchen ≥ 80× 109/l (100.000/mm3)
   3. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (90 g/l)
   4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Patienten mit Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 × ULN
   6. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance > 45 ml/Minute (unter Verwendung der Cockcroft/Gault-Formel)
8. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von -7 Tagen nach der Randomisierung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und bereit sein, sehr effiziente Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch über 60 Tage (ca Halbwertszeit + Menstruationszyklus) nach der letzten Dosis von SHR-1210. Männliche Teilnehmer mit einer oder mehreren Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, nach der letzten Dosis von SHR-1210 sehr wirksame Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung vom Screening bis 120 Tage (etwa 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels + Spermienabbauzyklus) anzuwenden .
9. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests einschließlich des Ausfüllens von Fragebögen zu den von Patienten gemeldeten Ergebnissen und andere Anforderungen der Studie einzuhalten. Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.

Ausschlusskriterien:

1. Ausnahmen von Zielkrankheiten

   1. Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen. Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen angemessen behandelt werden und die Probanden mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt werden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Darüber hinaus müssen die Probanden entweder Kortikosteroide abgesetzt oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten.
   2. Patienten mit karzinomatöser Meningitis.

2. Anamnese und Begleiterkrankungen

   1. Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Zuständen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen sich anmelden.
   2. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Verabreichung der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
   3. Vorherige Therapie mit immunstimulierenden Medikamenten oder Tumorimpfstoffen innerhalb von 6 Monaten.
   4. Vorherige Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich aller anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen).
   5. Behandlung mit einem beliebigen Prüfpräparat innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
   6. Probanden mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
   7. Die Probanden erhielten innerhalb von 6 Monaten eine Lungenbestrahlungstherapie.
   8. Andere aktive Malignität, die eine gleichzeitige Intervention erfordert.
   9. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Endometrium-, Zervix-/Dysplasie) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 5 Jahre vor Studieneintritt erreicht.
   10. Die Probanden hatten innerhalb von 3 Wochen vor der Studie eine vorherige Chemotherapie oder innerhalb von 1 Woche vor der Studie eine vorherige gezielte niedermolekulare Therapie oder innerhalb von 4 Wochen vor der Studie eine vorherige Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff oder hatten eine vorherige Antitumortherapie Biotherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Studie. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4) oder den Ausgangswert abgeklungen sein.
   11. Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung erholt haben
   12. Personen mit aktiver Lungentuberkulose.
   13. Probanden mit Hämoptyse oder hämorrhagischer Menge pro Tag beträgt 2,5 ml oder mehr innerhalb von 4 Wochen vor der Studie.

3. Physische und Labortestbefunde

   1. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
   2. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. (HBV: HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 500 IE/ml; HVC: HCV-RNA-positiv und abnorme Leberfunktion).

4. Allergien und Nebenwirkungen

   1. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Anamnese.
   2. Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf intravenöse Infusion in der Anamnese.
5. Andere Ausschlusskriterien Jede andere schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, aktive Infektion, Befund einer körperlichen Untersuchung, Laborbefund, veränderter Geisteszustand oder psychiatrischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit eines Probanden, die Studienanforderungen zu erfüllen, erheblich einschränken würde das Risiko für den Probanden erhöhen oder die Interpretierbarkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen.