La sicurezza e l'efficacia di Brexpiprazolo come terapia aggiuntiva nel trattamento del disturbo depressivo maggiore

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto che è in grado di fornire il consenso informato scritto firmato.
2. Ambulatoriali maschi e femmine dai 18 ai 65 anni compresi, al momento della firma del consenso informato.
3. Soggetti sia con diagnosi di disturbo depressivo maggiore, sia con un Episodio Depressivo Maggiore in corso, secondo i criteri diagnostici del DSM-IV-TR e confermati dalla Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). L'attuale Episodio Depressivo Maggiore deve avere una durata ≥ 8 settimane.

4. I soggetti devono aver riportato una storia per l'attuale Episodio Depressivo Maggiore di una risposta inadeguata ad almeno uno e non più di tre trattamenti antidepressivi standard (inclusi eventuali antidepressivi ricevuti durante il periodo di screening, se il trattamento antidepressivo soddisfa i criteri del trattamento standard). Per il trattamento antidepressivo più recente, il soggetto non deve riportare un miglioramento ≥ 50%.

   Il trattamento standard è definito come: un trattamento antidepressivo per almeno 6 settimane di durata (almeno 3 settimane in caso di trattamento combinato) a una dose efficace minima (o superiore) secondo le etichette dei farmaci prescritti. Almeno una volta da 1 a 3 trattamenti standard è in monoterapia per più di 6 settimane.

   Una risposta inadeguata è definita come: <50% di riduzione della gravità dei sintomi depressivi, come misurato dal punteggio di autovalutazione del soggetto sulla scala analogica visiva (VAS).

5. Soggetti con un punteggio totale HAM-D17 ≥ 18 alle visite di screening e al basale.

Fase B (fase di randomizzazione in doppio cieco)

Alla fine della Fase A (visita della settimana 8), i soggetti che entrano nella Fase B devono anche soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione (criteri per la risposta incompleta):

1. Punteggio totale HAM-D17 ≥14 alla fine della fase A.
2. <50% di riduzione del punteggio totale HAM-D17 alla fine della fase A (fine della settimana 8) rispetto al basale.
3. Un punteggio CGI-I ≥ 3 alle settimane 2, 4, 6 e 8.

Criteri di esclusione:

1. Donne in età fertile e soggetti di sesso maschile che non vogliono o non possono praticare metodi contraccettivi durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose.
2. Donne che allattano o allattano e che hanno un risultato positivo del test di gravidanza (test delle urine o del siero) prima dello screening o della randomizzazione (entro 72 ore).
3. Soggetti che riferiscono trattamento con farmaci antipsicotici aggiuntivi con un antidepressivo durante l'attuale Episodio Depressivo Maggiore.
4. Soggetti che segnalano allergie o intollerabilità a tutti gli ADT specificati dal protocollo o soggetti con controindicazione per gli ADT specificati dal protocollo descritti nelle etichette dei farmaci soggetti a prescrizione.
5. Soggetti che hanno avuto una storia di trattamento ECT in qualsiasi momento nel passato o nel presente, o che hanno avuto una stimolazione del nervo vago o un dispositivo di stimolazione cerebrale profonda impiantato per la gestione della depressione resistente al trattamento.
6. Soggetti con un'attuale necessità di ricovero o che sono stati ricoverati nelle quattro settimane precedenti lo screening per l'attuale Episodio Depressivo Maggiore.

7. Soggetti con diagnosi attuale di Asse I (DSM-IV-TR) di:

   • Delirio, demenza, amnesico o altro disturbo cognitivo
   • Schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o altro disturbo psicotico
   • Disturbo bipolare I o II
   • Disturbi dell'alimentazione (incluse anoressia nervosa o bulimia)
   • Disturbo ossessivo-compulsivo
   • Attacchi di panico
   • Disturbo post traumatico da stress
8. Soggetti con diagnosi attuale di Asse II (DSM-IV-TR) di disturbo di personalità borderline, antisociale, paranoico, schizoide, schizotipico o istrionico.
9. Soggetti che manifestano allucinazioni, deliri o qualsiasi sintomatologia psicotica nell'attuale Episodio Depressivo Maggiore.
10. Soggetti che hanno soddisfatto i criteri del DSM-IV-TR per abuso di sostanze o dipendenza negli ultimi 180 giorni prima dello screening; inclusi alcool e benzodiazepine, ma escluse caffeina e nicotina.
11. - Soggetti che ricevono psicoterapia di nuova insorgenza (terapia individuale, di gruppo, matrimoniale o familiare) entro 6 settimane dallo screening o in qualsiasi momento durante la partecipazione allo studio.

12. Soggetti che presentano un grave rischio di suicidio.

    • Soggetti che rispondono "Sì" all'item 4 Ideazione suicidaria del C-SSRS e il cui episodio più recente soddisfa i criteri per questo item 4 del C-SSRS si è verificato negli ultimi 6 mesi; O
    • Soggetti che rispondono "Sì" all'item 5 Ideazione suicidaria del C-SSRS e il cui episodio più recente soddisfa i criteri per questo item 5 del C-SSRS si è verificato negli ultimi 6 mesi; O
    • Soggetti che rispondono "Sì" a uno qualsiasi dei 5 elementi di comportamento suicidario C-SSRS (tentativo effettivo, tentativo interrotto, tentativo interrotto, atti o comportamenti preparatori o comportamento suicidario) e il cui episodio più recente soddisfa i criteri per uno qualsiasi di questi 5 C- Elementi di comportamento suicida SSRS verificatisi negli ultimi 2 anni; O
    • Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, presentano un grave rischio di suicidio.
13. L'anamnesi o le prove cliniche (test di laboratorio clinicamente significativi anormali, segni vitali o risultati dell'ECG, giudicati dallo sperimentatore) mostrano che le condizioni di salute del soggetto possono causare un evento avverso indebito o interferire con le valutazioni di sicurezza/efficacia durante il corso dello studio .
14. Soggetti con una storia di cardiopatia ischemica o infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (controllata o non controllata), angioplastica, stenting o intervento di bypass coronarico.

15. Sono esclusi i soggetti con diabete mellito insulino-dipendente (IDDM, cioè qualsiasi soggetto che utilizza insulina) e non-IDDM non controllato. I soggetti con non-IDDM possono essere eleggibili per lo studio se la loro condizione è stabile come determinato dal soddisfacimento di TUTTI i seguenti criteri:

    • Emoglobina glicosilata (HbA1c) < 7,0%, E
    • La glicemia di screening deve essere ≤ 125 mg/dL o ≤ 6,94 mmol/L (a digiuno) o <200 mg/dL o <11,1 mmol/L (non a digiuno). Se la glicemia di screening non a digiuno è ≥ 200 mg/dL o ≥ 11,1 mmol/L, i soggetti devono essere nuovamente testati a digiuno e il valore di ripetizione del test deve essere ≤ 125 mg/dL o ≤ 6,94 mmol/L, E
    • Il soggetto è stato mantenuto su un regime stabile di farmaci antidiabetici orali per almeno 28 giorni prima dello screening o il diabete è stato ben controllato dalla dieta per almeno 28 giorni prima dello screening, E
    • Il soggetto non ha avuto ricoveri nei 12 mesi precedenti lo screening a causa di diabete o complicazioni correlate al diabete, E
    • Il diabete del soggetto non è stato diagnosticato di recente durante lo screening per lo studio.
16. Soggetti con ipotiroidismo o ipertiroidismo (a meno che la condizione non sia stata stabilizzata con farmaci per almeno gli ultimi 90 giorni) e/o un risultato anormale per T4 libero allo screening. L'ammissibilità dei soggetti esclusi sulla base di un risultato anormale di T4 libero può essere discussa con il supervisore medico se, a giudizio dello sperimentatore, il soggetto è un candidato idoneo per lo studio.
17. Soggetti con una storia di sindrome neurolettica maligna (SNM) o sindrome 5-HT.
18. Soggetti con una storia di vera risposta allergica (cioè non intolleranza) a più di una classe di farmaci.
19. Soggetti con epilessia o una storia di convulsioni, ad eccezione di un singolo episodio convulsivo, ad esempio convulsioni febbrili infantili, post traumatiche o astinenza da alcol.
20. Soggetti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa diastolica [PAD] > 95 mmHg in qualsiasi posizione) o ipotensione sintomatica o ipotensione ortostatica definita come una diminuzione ≥ 30 mmHg della pressione arteriosa sistolica (SBP) e/o una diminuzione ≥ 20 mmHg in DBP dopo almeno 3 minuti in piedi rispetto alla precedente pressione sanguigna in posizione supina, O sviluppo di sintomi.

21. I seguenti test di laboratorio e risultati ECG sono esclusivi:

    • QTc ≥ 450 msec (per i maschi) o ≥ 470 msec (per le femmine) in ECG
    • Piastrine ≤75×109/L (7,5000/mm3)
    • Emoglobina ≤90 g/L (9 g/dL)
    • Neutrofili ≤1×109/L (1.000/mm3)
    • AST o ALT > 2 × limite superiore della norma (ULN)
    • Creatinina ≥ 2 mg/dL
    • Creatina fosfochinasi (CPK) > 3 × ULN
    • HbA1c ≥ 7,0%
22. Trattamento con IMAO (ad es. Nardil® [fenelzina]) nelle 2 settimane precedenti l'inizio della Fase A.
23. Uso di benzodiazepine e/o ipnotici (inclusi sonniferi non benzodiazepinici) entro 1 settimana prima dell'inizio della Fase A, ma esclusi sonniferi non benzodiazepinici a breve durata d'azione (ossia, zolpidem, zaleplon, zopiclone e solo eszopiclone).
24. Soggetti che hanno partecipato a uno studio clinico negli ultimi 90 giorni o che hanno partecipato a più di due studi clinici nell'ultimo anno.
25. Qualsiasi soggetto che, a parere dell'investigatore, non dovrebbe partecipare alla sperimentazione. Ad esempio, qualsiasi soggetto a cui è impossibile conformarsi al protocollo o che potrebbe richiedere farmaci/terapie concomitanti proibiti durante lo studio.