A segurança e a eficácia do brexpiprazol como terapia adjuvante no tratamento do transtorno depressivo maior

Critério de inclusão:

1. O sujeito que é capaz de fornecer consentimento informado por escrito assinado.
2. Pacientes ambulatoriais de ambos os sexos de 18 a 65 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
3. Indivíduos com diagnóstico de TDM e em um Episódio Depressivo Maior atual, de acordo com os critérios diagnósticos do DSM-IV-TR e confirmados pelo Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). O Episódio Depressivo Maior atual deve ter ≥ 8 semanas de duração.

4. Os indivíduos devem ter relatado uma história para o Episódio Depressivo Maior atual de uma resposta inadequada a pelo menos um e não mais do que três tratamentos antidepressivos padrão (incluindo quaisquer antidepressivos recebidos durante o período de triagem, se o tratamento antidepressivo atender aos critérios do tratamento padrão). Para o tratamento antidepressivo mais recente, o sujeito não deve relatar ≥ 50% de melhora.

   O tratamento padrão é definido como: um tratamento antidepressivo por pelo menos 6 semanas de duração (pelo menos 3 semanas se for tratamento combinado) em uma dose mínima eficaz (ou superior) de acordo com os rótulos dos medicamentos prescritos. Pelo menos uma vez de 1 a 3 tratamentos padrão é monoterapia por mais de 6 semanas.

   Uma resposta inadequada é definida como: < 50% de redução na gravidade dos sintomas depressivos, conforme medido pela pontuação de autorrelato do sujeito na Escala Visual Analógica (VAS).

5. Indivíduos com pontuação total HAM-D17 ≥ 18 nas visitas de triagem e linha de base.

Fase B (fase de randomização duplo-cego)

No final da Fase A (visita da Semana 8), os indivíduos que entram na Fase B também devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão (critérios para resposta incompleta):

1. Pontuação total HAM-D17 ≥14 no final da fase A.
2. < 50% de redução na pontuação total HAM-D17 no final da fase A (final da semana 8) em relação à linha de base.
3. Uma pontuação CGI-I ≥ 3 nas semanas 2, 4, 6 e 8.

Critério de exclusão:

1. Mulheres com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino que não desejam ou não podem praticar métodos contraceptivos durante o estudo e por 30 dias após a última dose.
2. Mulheres que estão amamentando ou amamentando e que tiveram um resultado positivo no teste de gravidez (teste de urina ou soro) antes da triagem ou randomização (dentro de 72 horas).
3. Indivíduos que relatam tratamento com medicação antipsicótica adjuvante com um antidepressivo durante o Episódio Depressivo Maior atual.
4. Indivíduos que relatam alergias ou intolerância a todos os ADTs especificados no protocolo ou indivíduos com contraindicação para ADTs especificados no protocolo descritos em seus rótulos de medicamentos prescritos.
5. Indivíduos que tiveram um histórico de tratamento com ECT em qualquer momento no passado ou no presente, ou que receberam estimulação do nervo vago ou dispositivo de estimulação cerebral profunda implantado para o tratamento da depressão resistente ao tratamento.
6. Indivíduos com necessidade atual de hospitalização ou que foram hospitalizados nas quatro semanas anteriores à triagem para o Episódio Depressivo Maior atual.

7. Indivíduos com um diagnóstico atual do Eixo I (DSM-IV-TR) de:

   • Delirium, demência, amnéstico ou outro distúrbio cognitivo
   • Esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou outro transtorno psicótico
   • Transtorno bipolar I ou II
   • Transtorno alimentar (incluindo anorexia nervosa ou bulimia)
   • Transtorno obsessivo-compulsivo
   • Síndrome do pânico
   • Transtorno de estresse pós-traumático
8. Indivíduos com um diagnóstico atual do Eixo II (DSM-IV-TR) de transtorno de personalidade borderline, antissocial, paranoide, esquizoide, esquizotípico ou histriônico.
9. Sujeitos com alucinações, delírios ou qualquer sintomatologia psicótica no Episódio Depressivo Maior atual.
10. Indivíduos que atenderam aos critérios do DSM-IV-TR para abuso ou dependência de substâncias nos últimos 180 dias antes da triagem; incluindo álcool e benzodiazepínicos, mas excluindo cafeína e nicotina.
11. Indivíduos recebendo psicoterapia de início recente (terapia individual, em grupo, de casamento ou familiar) dentro de 6 semanas após a triagem ou a qualquer momento durante a participação no estudo.

12. Sujeitos que apresentam sério risco de suicídio.

    • Indivíduos que respondem "Sim" no Item 4 de Ideação Suicida do C-SSRS e cujo episódio mais recente atende aos critérios para este Item 4 do C-SSRS ocorrido nos últimos 6 meses; OU
    • Indivíduos que respondem "Sim" no Item 5 de Ideação Suicida do C-SSRS e cujo episódio mais recente preenche os critérios para este Item 5 do C-SSRS ocorreu nos últimos 6 meses; OU
    • Indivíduos que respondem "Sim" em qualquer um dos 5 itens de comportamento suicida do C-SSRS (tentativa real, tentativa interrompida, tentativa abortada, atos ou comportamentos preparatórios ou comportamento suicida) e cujo episódio mais recente atende aos critérios para qualquer um desses 5 C- SSRS Itens de Comportamento Suicida ocorridos nos últimos 2 anos; OU
    • Sujeitos que, na opinião do investigador, apresentam sério risco de suicídio.
13. O histórico médico ou evidência clínica (teste laboratorial clínico significativo anormal, sinais vitais ou achados de ECG, julgados pelo investigador) mostra que a condição de saúde do sujeito pode causar um evento adverso indevido ou interferir nas avaliações de segurança/eficácia durante o curso do estudo .
14. Indivíduos com histórico de doença cardíaca isquêmica ou infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (controlada ou não), angioplastia, colocação de stent ou cirurgia de revascularização do miocárdio.

15. Indivíduos com diabetes mellitus dependente de insulina (IDDM, ou seja, quaisquer indivíduos que usam insulina) e não-IDDM não controlados são excluídos. Indivíduos com não-IDDM podem ser elegíveis para o teste se sua condição for estável, conforme determinado pela satisfação de TODOS os seguintes critérios:

    • Hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 7,0%, E
    • A glicose de triagem deve ser ≤ 125 mg/dL ou ≤ 6,94 mmol/L (em jejum) ou <200 mg/dL ou <11,1 mmol/L (não em jejum). Se a glicose de triagem sem jejum for ≥ 200 mg/dL ou ≥ 11,1 mmol/L, os indivíduos devem ser testados novamente em jejum e o valor do novo teste deve ser ≤ 125 mg/dL ou ≤ 6,94 mmol/L, E
    • O sujeito foi mantido em um regime estável de medicamento(s) antidiabético(s) oral(is) por pelo menos 28 dias antes da triagem ou o diabetes foi bem controlado por dieta por pelo menos 28 dias antes da triagem, E
    • O sujeito não teve nenhuma hospitalização nos 12 meses anteriores à triagem devido a diabetes ou complicações relacionadas ao diabetes, E
    • O diabetes do sujeito não foi diagnosticado recentemente durante a triagem para o estudo.
16. Indivíduos com hipotireoidismo ou hipertireoidismo (a menos que a condição tenha sido estabilizada com medicamentos por pelo menos 90 dias) e/ou um resultado anormal de T4 livre na triagem. A elegibilidade dos indivíduos excluídos com base em um resultado anormal de T4 livre pode ser discutida com o monitor médico se, na opinião do investigador, o indivíduo for um candidato adequado para o estudo.
17. Indivíduos com história de síndrome neuroléptica maligna (SNM) ou síndrome 5-HT.
18. Indivíduos com histórico de resposta alérgica verdadeira (ou seja, sem intolerância) a mais de uma classe de medicamentos.
19. Indivíduos com epilepsia ou histórico de convulsões, exceto por um único episódio convulsivo, por exemplo, convulsão febril na infância, pós-traumática ou abstinência alcoólica.
20. Indivíduos com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] > 95 mmHg em qualquer posição) ou hipotensão sintomática ou hipotensão ortostática definida como uma diminuição de ≥ 30 mmHg na pressão arterial sistólica (PAS) e/ou uma diminuição de ≥ 20 mmHg na PAD após pelo menos 3 minutos em pé em comparação com a pressão arterial supina anterior OU desenvolvimento de sintomas.

21. Os seguintes testes laboratoriais e resultados de ECG são excludentes:

    • QTc ≥ 450 ms (para homens) ou ≥ 470 ms (para mulheres) no ECG
    • Plaquetas ≤75×109/L (7,5000/mm3)
    • Hemoglobina ≤90 g/L (9 g/dL)
    • Neutrófilos ≤1×109/L (1.000/mm3)
    • AST ou ALT > 2 × limite superior do normal (LSN)
    • Creatinina ≥ 2 mg/dL
    • Creatina fosfoquinase (CPK) > 3 × LSN
    • HbA1c ≥ 7,0%
22. Tratamento com IMAO (por exemplo, Nardil® [fenelzina]) nas 2 semanas anteriores ao início da Fase A.
23. Uso de benzodiazepínicos e/ou hipnóticos (incluindo soníferos não benzodiazepínicos) dentro de 1 semana antes do início da Fase A, mas excluindo soníferos não benzodiazepínicos de ação curta (ou seja, zolpidem, zaleplon, zopiclona e eszopiclona apenas).
24. Indivíduos que participaram de um ensaio clínico nos últimos 90 dias ou que participaram de mais de dois ensaios clínicos no último ano.
25. Qualquer sujeito que, na opinião do investigador, não deva participar do estudo. Por exemplo, qualquer sujeito que seja impossível de cumprir o protocolo ou que provavelmente necessite de medicação/terapia concomitante proibida durante o estudo.