Die Sicherheit und Wirksamkeit von Brexpiprazol als Zusatztherapie bei der Behandlung von Major Depression

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt, das in der Lage ist, eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Männliche und weibliche ambulante Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Probanden mit sowohl einer MDD-Diagnose als auch in einer aktuellen schweren depressiven Episode gemäß den Diagnosekriterien in DSM-IV-TR und bestätigt durch das Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). Die aktuelle Episode einer Major Depression muss ≥ 8 Wochen dauern.

4. Die Probanden müssen für die aktuelle Episode einer Major Depression eine Anamnese eines unzureichenden Ansprechens auf mindestens eine und nicht mehr als drei Standard-Antidepressiva-Behandlungen gemeldet haben (einschließlich aller Antidepressiva, die während des Screening-Zeitraums erhalten wurden, wenn die Antidepressiva-Behandlung die Kriterien der Standardbehandlung erfüllt). Bei der letzten antidepressiven Behandlung darf der Proband keine Verbesserung von ≥ 50 % melden.

   Standardbehandlung ist definiert als: eine Antidepressiva-Behandlung von mindestens 6 Wochen Dauer (mindestens 3 Wochen bei kombinierter Behandlung) mit einer wirksamen Mindestdosis (oder höher) gemäß den Angaben auf dem Etikett des verschreibungspflichtigen Arzneimittels. Mindestens eine von 1 bis 3 Standardbehandlungen ist eine Monotherapie über mehr als 6 Wochen.

   Eine unzureichende Reaktion ist definiert als: < 50 % Verringerung der Schwere der depressiven Symptome, gemessen anhand der Selbsteinschätzung des Patienten auf der visuellen Analogskala (VAS).

5. Probanden mit einem HAM-D17-Gesamtscore ≥ 18 bei den Screening- und Baseline-Besuchen.

Phase B (doppelblinde Randomisierungsphase)

Am Ende von Phase A (Besuch in Woche 8) sollten die Probanden, die in Phase B eintreten, auch alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen (Kriterien für unvollständiges Ansprechen):

1. HAM-D17-Gesamtpunktzahl ≥14 am Ende von Phase A.
2. < 50 % Reduktion des HAM-D17-Gesamtscores am Ende von Phase A (Ende von Woche 8) im Vergleich zum Ausgangswert.
3. Ein CGI-I-Score ≥ 3 in den Wochen 2, 4, 6 und 8.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, die während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis keine Verhütungsmethoden anwenden wollen oder können.
2. Frauen, die stillen oder stillen und vor dem Screening oder der Randomisierung (innerhalb von 72 Stunden) ein positives Schwangerschaftstestergebnis (Urin- oder Serumtest) haben.
3. Probanden, die während der aktuellen Episode einer Major Depression über eine Behandlung mit antipsychotischen Zusatzmedikamenten mit einem Antidepressivum berichten.
4. Probanden, die Allergien oder eine Unverträglichkeit gegenüber allen protokollspezifischen ADTs melden, oder Probanden mit Kontraindikation für protokollspezifische ADTs, die auf den Etiketten ihrer verschreibungspflichtigen Medikamente beschrieben sind.
5. Probanden, die zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit oder gegenwärtig eine ECT-Behandlungsvorgeschichte hatten oder denen ein Vagusnervstimulations- oder Tiefenhirnstimulationsgerät zur Behandlung einer behandlungsresistenten Depression implantiert wurde.
6. Probanden, die aktuell einen Krankenhausaufenthalt benötigen oder die innerhalb von vier Wochen vor dem Screening auf die aktuelle Episode einer Major Depression ins Krankenhaus eingeliefert wurden.

7. Patienten mit einer aktuellen Achse-I-Diagnose (DSM-IV-TR) von:

   • Delirium, Demenz, Amnesie oder andere kognitive Störungen
   • Schizophrenie, schizoaffektive Störung oder andere psychotische Störung
   • Bipolare I- oder II-Störung
   • Essstörung (einschließlich Anorexia nervosa oder Bulimie)
   • Zwangsstörung
   • Panikstörung
   • Posttraumatische Belastungsstörung
8. Probanden mit einer aktuellen Achse II (DSM-IV-TR)-Diagnose einer Borderline-, antisozialen, paranoiden, schizoiden, schizotypischen oder histrionischen Persönlichkeitsstörung.
9. Patienten mit Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder anderen psychotischen Symptomen in der aktuellen Episode einer Major Depression.
10. Probanden, die die DSM-IV-TR-Kriterien für Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit innerhalb der letzten 180 Tage vor dem Screening erfüllt haben; einschließlich Alkohol und Benzodiazepine, aber ohne Koffein und Nikotin.
11. Probanden, die eine neu einsetzende Psychotherapie (Einzel-, Gruppen-, Ehe- oder Familientherapie) innerhalb von 6 Wochen nach dem Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Teilnahme an der Studie erhalten.

12. Personen, die ein ernsthaftes Suizidrisiko darstellen.

    • Probanden, die beim C-SSRS-Suizidgedanken-Item 4 mit „Ja“ geantwortet haben und deren jüngste Episode, die die Kriterien für dieses C-SSRS-Item 4 erfüllt, innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten ist; ODER
    • Probanden, die beim C-SSRS-Suizidgedanken-Item 5 mit „Ja“ geantwortet haben und deren jüngste Episode, die die Kriterien für dieses C-SSRS-Item 5 erfüllt, innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten ist; ODER
    • Probanden, die bei einem der 5 C-SSRS-Elemente zum Suizidverhalten (tatsächlicher Versuch, unterbrochener Versuch, abgebrochener Versuch, vorbereitende Handlungen oder Verhaltensweisen oder suizidales Verhalten) mit „Ja“ geantwortet haben und deren jüngste Episode die Kriterien für eines dieser 5 C- SSRS Suizidverhalten Items traten innerhalb der letzten 2 Jahre auf; ODER
    • Probanden, die nach Ansicht des Ermittlers ein ernsthaftes Suizidrisiko darstellen.
13. Anamnese oder klinische Beweise (abnorme klinisch signifikante Labortests, Vitalfunktionen oder EKG-Befunde, beurteilt vom Prüfarzt) zeigen, dass der Gesundheitszustand des Probanden ein unangemessenes unerwünschtes Ereignis verursachen oder die Beurteilung der Sicherheit/Wirksamkeit während des Verlaufs der Studie beeinträchtigen kann .
14. Patienten mit einer Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit oder Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz (ob kontrolliert oder unkontrolliert), Angioplastie, Stenting oder Koronararterien-Bypass-Operation.

15. Patienten mit insulinabhängigem Diabetes mellitus (IDDM, d. h. alle Patienten, die Insulin verwenden) und unkontrolliertem Nicht-IDDM sind ausgeschlossen. Probanden mit Nicht-IDDM können für die Studie in Frage kommen, wenn ihr Zustand stabil ist, wie durch Erfüllung ALLER der folgenden Kriterien festgestellt wird:

    • Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 7,0 % UND
    • Der Screening-Glukosewert muss ≤ 125 mg/dl oder ≤ 6,94 mmol/l (nüchtern) oder < 200 mg/dl oder < 11,1 mmol/l (nicht nüchtern) betragen. Wenn der Screening-Glukosewert nicht nüchtern ≥ 200 mg/dl oder ≥ 11,1 mmol/l beträgt, müssen die Probanden im nüchternen Zustand erneut getestet werden und der Wiederholungstestwert muss ≤ 125 mg/dl oder ≤ 6,94 mmol/l betragen UND
    • Das Subjekt wurde mindestens 28 Tage vor dem Screening auf einem stabilen Regime von oralen Antidiabetika (n) gehalten oder Diabetes wurde mindestens 28 Tage vor dem Screening durch Diät gut kontrolliert UND
    • Das Subjekt hatte innerhalb der 12 Monate vor dem Screening keine Krankenhauseinweisungen aufgrund von Diabetes oder Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes UND
    • Der Diabetes des Probanden wird während des Screenings für die Studie nicht neu diagnostiziert.
16. Probanden mit Hypothyreose oder Hyperthyreose (es sei denn, der Zustand wurde mindestens in den letzten 90 Tagen mit Medikamenten stabilisiert) und / oder einem abnormalen Ergebnis für freies T4 beim Screening. Die Eignung von Probanden, die aufgrund eines anormalen freien T4-Ergebnisses ausgeschlossen wurden, kann mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, wenn der Proband nach Einschätzung des Prüfarztes ein geeigneter Kandidat für die Studie ist.
17. Probanden mit einer Vorgeschichte von malignem neuroleptischem Syndrom (NMS) oder 5-HT-Syndrom.
18. Probanden mit einer Vorgeschichte einer echten allergischen Reaktion (d. h. keine Intoleranz) auf mehr als eine Klasse von Medikamenten.
19. Probanden mit Epilepsie oder Anfällen in der Anamnese, mit Ausnahme einer einzelnen Anfallsepisode, z. B. Fieberkrämpfe in der Kindheit, posttraumatisch oder Alkoholentzug.
20. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (diastolischer Blutdruck [DBP] > 95 mmHg in jeder Position) oder symptomatischer Hypotonie oder orthostatischer Hypotonie, die als eine Abnahme des systolischen Blutdrucks (SBP) um ≥ 30 mmHg und/oder eine Abnahme um ≥ 20 definiert ist mmHg in DBP nach mindestens 3 Minuten Stehen im Vergleich zum vorherigen Blutdruck in Rückenlage ODER Entwicklung von Symptomen.

21. Folgende Laborwerte und EKG-Ergebnisse sind ausschließend:

    • QTc ≥ 450 ms (für Männer) oder ≥ 470 ms (für Frauen) im EKG
    • Blutplättchen ≤75×109/l (7.5000/mm3)
    • Hämoglobin ≤90 g/L (9 g/dL)
    • Neutrophile ≤1×109/l (1.000/mm3)
    • AST oder ALT > 2 × obere Grenze des Normalwerts (ULN)
    • Kreatinin ≥ 2 mg/dl
    • Kreatinphosphokinase (CPK) > 3 × ULN
    • HbA1c ≥ 7,0 %
22. Behandlung mit MAOI (z. B. Nardil® [Phenelzin]) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Phase A.
23. Anwendung von Benzodiazepinen und/oder Hypnotika (einschließlich Nicht-Benzodiazepin-Schlafmittel) innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Phase A, aber ohne kurz wirkende Nicht-Benzodiazepin-Schlafmittel (d. h. nur Zolpidem, Zaleplon, Zopiclon und Eszopiclon).
24. Probanden, die innerhalb der letzten 90 Tage an einer klinischen Studie teilgenommen haben oder die innerhalb des letzten Jahres an mehr als zwei klinischen Studien teilgenommen haben.
25. Jeder Proband, der nach Meinung des Prüfarztes nicht an der Studie teilnehmen sollte. Beispielsweise alle Probanden, die das Protokoll nicht einhalten können oder die während der Studie wahrscheinlich eine verbotene Begleitmedikation/-therapie benötigen würden.