Uno studio traslazionale del singolo agente Olaparib nel trattamento del carcinoma esofagogastrico avanzato (SOLAR)

Criterio di inclusione:

1. Adenocarcinoma dell'esofago, della giunzione gastro-esofagea o dello stomaco localmente avanzato o metastatico che è progredito durante o entro 6 mesi dal trattamento di prima linea o successivo
2. Pazienti con adenocarcinoma esofageo, gastro-esofageo o gastrico HER2-positivo devono aver ricevuto un precedente trattamento con trastuzumab
3. Pazienti di sesso maschile e femminile di età ≥18 anni
4. Disponibilità di campione di tessuto (resezione o biopsia) che confermi adenocarcinoma esofageo, giunzione gastro-esofagea o gastrico. Se il paziente non ha una diagnosi istologica precedente, allora la biopsia del tumore fresco di base pianificata può essere utilizzata sia allo scopo di confermare la diagnosi istologica sia per la successiva analisi dei biomarcatori. Tutti i pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale per ottenere tessuto tumorale per l'analisi dei biomarcatori al basale e in progressione
5. Malattia suscettibile di biopsia sicura
6. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, misurabile con precisione secondo i criteri RECIST 1.1
7. In grado di dare il consenso informato
8. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito: Hb 10,0 g/dL indipendentemente dalle trasfusioni di sangue per 28 giorni, conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L, INR < 1,5, Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN), AST/ALT ≤ 2,5 x ULN istituzionale (a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN), Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o una clearance della creatinina calcolata >51 ml/min per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale. Per la stima del GFR, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault: GFR = CrCl (ml/min) = (140 - età [anni]) × peso (kg) (xF)a /(creatinina sierica [mg/dL]× 72 )dove F=0.85 per le femmine e F=1 per i maschi, Albumina >33 g/L
9. Performance status ECOG OMS 0-1
10. Aspettativa di vita di 16 settimane o più
11. Test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento al giorno 1) o stato postmenopausale Lo stato postmenopausale è definito come: intervallo per le donne sotto i 50 anni, ooforectomia indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione, o sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
12. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, inclusi esami, sottoporsi a cure e partecipare a visite programmate (compreso il follow-up)
13. I pazienti in età fertile e i loro partner, che sono sessualmente attivi, devono accettare l'uso di DUE metodi di controllo delle nascite efficaci accettabili in combinazione durante la loro partecipazione allo studio e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Ad esempio, preservativo con spermicida e contraccettivo orale/terapia ormonale o preservativo con spermicida e posizionamento di un dispositivo intrauterino.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP, incluso olaparib
2. Qualsiasi secondo tumore primario (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo e di altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per 5 anni o più)
3. Pazienti che ricevono chemioterapia sistemica, radioterapia (eccetto per motivi palliativi) o prodotto sperimentale entro 4 settimane dall'ultima dose prima dell'inizio del trattamento (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). È consentita una dose stabile di bifosfonati per le metastasi ossee prima e durante lo studio purché siano iniziate almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
4. Malattie cardiache clinicamente significative come aritmie sintomatiche non controllate, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti allo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
5. Polmonite interstiziale o fibrosi sintomatica dei polmoni
6. Metastasi cerebrali attive o leptomeningee. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali note sono idonei se sono stati trattati e non vi è alcuna evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il completamento del trattamento ed entro 28 giorni prima della prima dose di somministrazione del farmaco in studio. I pazienti possono assumere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati 4 o più settimane prima del trattamento
7. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi precedente intervento chirurgico importante
8. Donne in gravidanza e allattamento
9. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave non controllato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva non controllata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale (non trattata e instabile per almeno 28 giorni prima dell'ingresso nello studio), sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale estesa alla scansione HRCT o qualsiasi disturbo psichiatrico che vieta l'ottenimento del consenso informato
10. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
11. Tossicità persistenti (di grado 2 CTCAE o superiore) ad eccezione dell'alopecia, causate da una precedente terapia antitumorale
12. Pazienti immunocompromessi, ad es. pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
13. Pazienti con malattia epatica attiva nota (es. Epatite B o C)
14. Pazienti con ostruzione intestinale o pazienti con sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore di grado CTCAE ≥ 3 entro 4 settimane dall'ingresso nello studio
15. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 2 settimane.
16. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
17. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
18. Precedente iscrizione al presente studio
19. ECG a riposo con QTc superiore a 500 msec su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o una storia familiare di sindrome del QT lungo.
20. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o caratteristiche indicative di MDS/LMA
21. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti
22. Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dall'arruolamento
23. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUBCT)