Eine translationale Studie von Single Agent Olaparib in der Behandlung von fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs (SOLAR)

Einschlusskriterien:

1. Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Speiseröhre, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magens, das während oder innerhalb von 6 Monaten nach der Erst- oder Folgebehandlung fortgeschritten ist
2. Patienten mit HER2-positivem ösophagealen, gastroösophagealen oder gastrischen Adenokarzinom müssen zuvor eine Behandlung mit Trastuzumab erhalten haben
3. Männliche und weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
4. Verfügbarkeit einer Gewebeprobe (Resektion oder Biopsie), die Ösophagus, gastroösophagealen Übergang oder Adenokarzinom des Magens bestätigt. Wenn der Patient keine vorherige histologische Diagnose hat, kann die geplante frische Tumorbiopsie zu Studienbeginn sowohl zur Bestätigung der histologischen Diagnose als auch zur anschließenden Biomarkeranalyse verwendet werden. Alle Patienten müssen zu einer frischen Tumorbiopsie bereit sein, um Tumorgewebe für die Biomarkeranalyse zu Studienbeginn und bei Progression zu erhalten
5. Krankheit, die einer sicheren Biopsie zugänglich ist
6. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die gemäß den RECIST-Kriterien 1.1 genau gemessen werden kann
7. In der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben
8. Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert: Hb 10,0 g/dl unabhängig von Bluttransfusionen für 28 Tage, absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l, INR < 1,5, Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), AST/ALT ≤ 2,5 x institutionelle ULN (es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein), Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder eine berechnete Kreatinin-Clearance > 51 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert. Für die GFR-Schätzung sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden: GFR = CrCl (ml/min) = (140 – Alter [Jahre]) × Gewicht (kg) (xF)a /(Serum-Kreatinin [mg/dL] × 72 )wobei F = 0,85 für Weibchen und F = 1 für Männchen, Albumin > 33 g/L
9. WHO-ECOG-Leistungsstatus 0-1
10. Lebenserwartung von 16 Wochen oder mehr
11. Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb von 28 Tagen nach Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1) oder postmenopausaler Status Der postmenopausale Status ist definiert als: Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung, LH- und FSH-Spiegel in der Postmenopause Bereich für Frauen unter 50, Bestrahlungsinduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr, Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1 Jahr Pause seit letzter Menstruation, Oder chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung von Untersuchungen, der Behandlung und der Teilnahme an geplanten Besuchen (einschließlich Nachsorge).
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner, die sexuell aktiv sind, müssen der Anwendung von ZWEI akzeptablen, wirksamen Verhütungsmethoden in Kombination während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Zum Beispiel Kondom mit Spermizid und orale Kontrazeptiva/Hormontherapie oder Kondom mit Spermizid und Platzierung eines Intrauterinpessars.

Ausschlusskriterien:

1. Jede frühere Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib
2. Jeder zweite primäre Krebs (außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, kurativ behandeltem Zervixkarzinom-in-situ und kurativ behandelten anderen soliden Tumoren ohne Anzeichen einer Erkrankung für 5 Jahre oder länger)
3. Patienten, die eine systemische Chemotherapie, Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) oder ein Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis vor Beginn der Behandlung erhalten (oder länger, abhängig von den definierten Eigenschaften der verwendeten Wirkstoffe). Eine stabile Dosis von Bisphosphonaten ist bei Knochenmetastasen vor und während der Studie zulässig, sofern sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung begonnen wurden
4. Klinisch signifikante Herzerkrankung wie unkontrollierte symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate des Screenings oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification
5. Interstitielle Pneumonie oder symptomatische Fibrose der Lunge
6. Aktive Gehirn- oder leptomeningeale Metastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Anzeichen einer Progression vorliegen. Die Patienten können vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide einnehmen, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden
7. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung und die Patienten müssen sich von früheren größeren chirurgischen Eingriffen erholt haben
8. Schwangere und stillende Frauen
9. Patienten, die aufgrund einer schweren unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression (unbehandelt und instabil für mindestens 28 Tage vor Studieneintritt), Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte bilaterale Lungenerkrankung im HRCT-Scan oder jede psychiatrische Störung, die verbietet die Einholung einer informierten Einwilligung
10. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen
11. Anhaltende Toxizitäten (CTCAE-Grad 2 oder höher) mit Ausnahme von Alopezie, verursacht durch eine frühere Krebstherapie
12. Immungeschwächte Patienten, z. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) sind
13. Patienten mit bekannter aktiver Lebererkrankung (d. h. Hepatitis B oder C)
14. Patienten mit Darmverschluss oder Patienten mit Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt CTCAE-Grad ≥ 3 innerhalb von 4 Wochen nach Studieneintritt
15. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 2 Wochen.
16. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe
17. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
18. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
19. Ruhe-EKG mit QTc von über 500 ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder eine Familienanamnese mit langem QT-Syndrom.
20. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten
21. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte
22. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung
23. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUBCT)