Un estudio traslacional del agente único olaparib en el tratamiento del cáncer esofagogástrico avanzado (SOLAR)

Criterios de inclusión:

1. Adenocarcinoma esofágico, de la unión gastroesofágica o gástrico localmente avanzado o metastásico que ha progresado durante o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento de primera línea o posterior
2. Los pacientes con adenocarcinoma esofágico, gastroesofágico o gástrico HER2 positivo deben haber recibido tratamiento previo con trastuzumab
3. Pacientes masculinos y femeninos ≥18 años de edad
4. Disponibilidad de muestra de tejido (resección o biopsia) que confirme adenocarcinoma esofágico, de la unión gastroesofágica o gástrico. Si el paciente no tiene un diagnóstico histológico previo, entonces la biopsia de tumor fresco inicial planificada se puede usar tanto para confirmar el diagnóstico histológico como para el posterior análisis de biomarcadores. Todos los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia tumoral fresca para obtener tejido tumoral para el análisis de biomarcadores al inicio y en progresión.
5. Enfermedad susceptible de biopsia segura
6. Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión según los criterios RECIST 1.1
7. Capaz de dar consentimiento informado
8. Función adecuada de los órganos y la médula ósea medida en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio como se define a continuación: Hb 10,0 g/dL independientemente de las transfusiones de sangre durante 28 días, Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1,5 x 109/L, Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l, INR < 1,5, bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN), AST/ALT ≤ 2,5 x ULN institucional (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x ULN), creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) o un aclaramiento de creatinina calculado >51 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional. Para la estimación del FG se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault: FG = CrCl (ml/min) = (140 - edad [años]) × peso (kg) (xF)a /(creatinina sérica [mg/dL]× 72 )a donde F =0.85 para mujeres y F=1 para hombres, Albúmina >33 g/L
9. Estado funcional del ECOG de la OMS 0-1
10. Esperanza de vida de 16 semanas o más.
11. Prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1) o estado posmenopáusico El estado posmenopáusico se define como: amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos, niveles de LH y FSH en la posmenopausia rango para mujeres menores de 50 años, ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación, o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidos los exámenes, el tratamiento y la asistencia a las visitas programadas (incluido el seguimiento).
13. Los pacientes en edad fértil y sus parejas, que son sexualmente activas, deben aceptar el uso combinado de DOS métodos anticonceptivos efectivos aceptables durante su participación en el estudio y durante al menos 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio. Por ejemplo, condón con espermicida y anticonceptivo oral/terapia hormonal o condón con espermicida y colocación de un dispositivo intrauterino.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP, incluido olaparib
2. Cualquier segundo cáncer primario (excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ de cuello uterino tratado curativamente y otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante 5 años o más)
3. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas) o producto en investigación dentro de las 4 semanas desde la última dosis antes de comenzar el tratamiento (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). Se permite una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento.
4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 3 meses previos a la detección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York
5. Neumonía intersticial o fibrosis sintomática de los pulmones
6. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después de completar el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes pueden tomar una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado 4 o más semanas antes del tratamiento.
7. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier cirugía mayor previa
8. Mujeres embarazadas y lactantes
9. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la TCAR o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíbe obtener el consentimiento informado
10. Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
11. Toxicidades persistentes (de grado CTCAE 2 o superior) con la excepción de la alopecia, causada por una terapia previa contra el cáncer
12. Pacientes inmunocomprometidos, p. pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
13. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, Hepatitis B o C)
14. Pacientes con obstrucción intestinal o pacientes con sangrado GI superior grado CTCAE ≥ 3 dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio
15. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 2 semanas.
16. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
17. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
18. Inscripción previa en el presente estudio
19. ECG en reposo con QTc de más de 500 ms en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
20. Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o características sugestivas de MDS/AML
21. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes de los productos
22. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
23. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUBCT)