Acalabrutinib con DA-EPOCH-R o R-CHOP per le persone con linfoma diffuso a grandi cellule B non trattato

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. I pazienti devono avere una diagnosi istologica confermata di linfoma a cellule B aggressivo con aspetto morfologico di DLBCL o linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) confermato dal Laboratorio di patologia, NCI, senza precedente trattamento per DLBCL o HGBL. Sono inclusi i seguenti sottotipi:

   • DLBCL, NAS, tipo di cellula B attivata (ABC)
   • DLBCL, NAS, tipo di cellula B del centro germinale (GCB)
   • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti
   • DLBCL cutaneo primario, tipo gamba
   • EBV+DLBCL, NAS
   • DLBCL associato a infiammazione cronica
   • Linfoma ALK+ a grandi cellule B
   • Linfoma a cellule B di alto grado, NAS
   • Linfoma a cellule B di alto grado, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6

   NOTA: è consentita la presenza di linfomi indolenti concomitanti come linfoma follicolare, linfomi della zona marginale, linfocitosi monoclonale a cellule B o leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico che sono meglio classificati come linfomi compositi o trasformati.

2. Per l'esecuzione di studi correlati deve essere disponibile un blocco di tessuto fissato in formalina o 15 vetrini di campioni tumorali (archiviati o freschi).

   NOTA: il tessuto tumorale può provenire da qualsiasi tessuto precedentemente raccolto e l'adeguatezza è a discrezione del ricercatore principale. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia del tumore se non è disponibile tessuto d'archivio adeguato (ovvero, dopo l'arruolamento e prima del trattamento).

3. Linfonodi misurabili o masse di almeno 1,5 centimetri (cm) su TC o RM basale
4. Malattia di stadio II, III o IV secondo la classificazione di Ann Arbor
5. Età maggiore o uguale a 18 anni
6. Performance status ECOG minore o uguale a 2.

7. Adeguata funzione dell'organo e del midollo come definito di seguito a meno che la disfunzione non sia ritenuta secondaria al coinvolgimento del linfoma come determinato dallo sperimentatore curante:

   • conta assoluta dei neutrofili* >=1.000/mcL
   • emoglobina* >= 8 g/dL (trasfusioni consentite per soddisfare i criteri)
   • Piastrine >= 75.000/mcL (trasfusioni non consentite)
   • bilirubina totale
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT)
   • Siero di creatinina

   O

   -Clearance della creatinina >=40 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori a 2 mg/dL

   *Le trasfusioni di RBC e l'uso di G-CSF saranno consentite al fine di soddisfare i parametri di ammissibilità.

   NOTA: nei pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo, le trasfusioni di globuli rossi sono consentite per raggiungere il criterio di emoglobina di 8 g/dl, ma le trasfusioni di piastrine non sono consentite per raggiungere il criterio di conta piastrinica >75.000/mcL. Nei pazienti con coinvolgimento del midollo osseo, tutte le trasfusioni sono consentite a discrezione dello sperimentatore.

8. Gli effetti di acalabrutinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questi motivi si applicano le seguenti misure:

   • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
   • Le donne in età fertile (WOCBP) che sono sessualmente attive devono accettare una contraccezione altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib o 12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata, se successiva. I soggetti di sesso maschile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata; non vi è alcun requisito di tempistica della contraccezione dopo l'ultima dose di acalabrutinib da solo se il soggetto di sesso maschile non inizia la chemioterapia in studio dopo la finestra di acalabrutinib.
   • I partecipanti non devono pianificare il concepimento o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening/screening fino a 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib o 12 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia combinata, a seconda di quale sia la successiva .
9. Capacità di comprensione del paziente e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
10. Qualsiasi stato di HIV sarà incluso in questo studio; lo stato deve essere confermato prima dell'iscrizione.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Sono esclusi i pazienti che soddisfano i criteri istologici per i seguenti sottotipi:

   • DLBCL primario del sistema nervoso centrale (PCNSL)
   • Linfoma primitivo a cellule B del mediastino (PMBL)
   • Linfoma plasmablastico
   • Linfoma intravascolare a grandi cellule B
   • Linfoma a cellule B, non classificabile, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico
2. I pazienti che, a discrezione dello sperimentatore, necessitano di chemioterapia citoriduttiva immediata come i pazienti con evidenza di lisi tumorale spontanea o imminente compromissione d'organo non sono ammissibili.
3. Trattamento antitumorale in corso o precedente per DLBCL prima dell'arruolamento. Breve ciclo di corticosteroidi (
4. Procedura chirurgica maggiore entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
5. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad esempio, omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio
6. Richiede un trattamento con inibitori o induttori del CYP3A moderati o forti
7. Coinvolgimento linfomatoso noto del SNC
8. Le donne incinte o le donne che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio sono escluse da questo studio a causa dei potenziali effetti teratogeni associati ad acalabrutinib, R-CHOP e/o DA-EPOCH-R
9. Non è nota la possibilità che tutti i trattamenti in studio vengano escreti nel latte materno delle madri che allattano. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con acalabrutinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

10. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore:

    • Altri tumori maligni che richiedono terapia ormonale sistemica in corso, chemioterapia o immunoterapia.

Infezione sistemica attiva incontrollata

• Qualsiasi condizione che richieda l'anticoagulazione con warfarin o equivalente antagonista della vitamina K
• Sanguinamento attivo, anamnesi di diatesi emorragica (per es., emofilia o malattia di von Willebrand)
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva sospetta o confermata (PML)
• Infezione attiva da epatite C. NOTA: i soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR HCV negativo prima dell'arruolamento. Sono esclusi quelli con una PCR positiva per l'epatite C.
• Infezione attiva da epatite B. NOTA: I pazienti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) saranno esclusi dall'arruolamento. I pazienti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (HbcAb) dovranno avere un risultato PCR HBV negativo prima dell'arruolamento. Quelli con una PCR positiva per l'epatite B sono esclusi. Coloro che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (HbcAb) con una PCR negativa per l'epatite B saranno trattati con antivirali progettati per prevenire la riattivazione dell'epatite B (ad esempio, entecavir) durante la terapia e per 12 mesi dopo la terapia e monitorati per la riattivazione dell'epatite B con PCR.
• Storia di ictus emorragico o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. Sono ammissibili i soggetti con fibrillazione/flutter atriale controllato durante lo screening.
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata
• Incapacità di deglutire i farmaci per via orale o malattia che limita significativamente l'assorbimento dei farmaci per via orale
• Malattia mentale o fisica nota che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o confonderebbe i risultati o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.