Zanubrutinib e Tafasitamab nel linfoma mantellare (ZANU-TAFA)

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni
2. I pazienti devono avere la conferma istologica del linfoma mantellare (MCL) definito dalla classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
3. Le scansioni PET/CT al basale devono dimostrare lesioni avide di fluorodesossiglucosio (FDG) compatibili con i siti tumorali anatomici definiti dalla CT. I pazienti dovrebbero avere almeno un sito misurabile di malattia secondo la classificazione di Lugano
4. Il paziente deve avere un'indicazione secondo lo sperimentatore primario per l'inizio del trattamento
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Aspettativa di vita superiore a 4 mesi.
7. Disponibilità a evitare una gravidanza o una procreazione durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Conta assoluta dei neutrofili >1.000/mm3 indipendente dal supporto del fattore di crescita entro 7 giorni dall'ingresso nello studio (>700/mm3 se coinvolgimento di linfoma del midollo osseo o della milza)
   2. Piastrine >70.000/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio (>50.000/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio se coinvolgimento di linfoma del midollo osseo o della milza)
   3. Emoglobina >9 g/dL o >8 g/dL in caso di coinvolgimento del midollo osseo da parte di linfoma indipendentemente dal supporto trasfusionale entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
   4. Bilirubina totale < 1,5 volte entro i normali limiti istituzionali (a meno che non sia nota un'anamnesi nota di malattia di Gilbert o fino a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) se dovuto al coinvolgimento di un linfoma del fegato)
   5. Gamma-glutamil transpeptidasi (GGT)/aspartato transaminasi (AST, SGOT)/alanina transaminasi (ALT, SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore normale istituzionale
   6. Creatinina entro i normali limiti istituzionali o clearance della creatinina ≥ 40 ml/min (come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault) per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min come stimato dall'equazione di Cockcroft-Gault, se dovuti) al linfoma).

Criteri di inclusione, solo Fase 1:

1. Pazienti con MCL recidivante con almeno 1 ma non più di 3 linee di terapia, indipendentemente dalla precedente esposizione all'inibitore della tirosina chinasi Bruton (BTK)

Criteri di inclusione, solo Fase 2:

1. MCL sintomatico non trattato ritenuto dallo sperimentatore principale non idoneo all'immunochemioterapia combinata intensiva.

Criteri di esclusione, Fase 1 e 2:

1. Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali
2. Pazienti con noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte di linfoma
3. Malattia intercorrente non controllata come: malattia cardiovascolare attiva clinicamente significativa come aritmia non controllata o sintomatica, ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia Classe III-IV della New York Heart Association (NYHA), storia di infarto miocardico entro 6 mesi dallo screening, ictus negli ultimi 6 mesi, cirrosi epatica, malattia autoimmune che richiede immunosoppressione o corticosteroidi a lungo termine (>10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra condizione medica grave, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato
4. Intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec o altre anomalie significative dell'ECG incluso blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II o blocco atrioventricolare di terzo grado
5. Tumori maligni precedenti o concomitanti ad eccezione del carcinoma in situ (CIS) dell'utero guarito chirurgicamente, carcinoma della pelle senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni
6. Tumori maligni concomitanti che richiedono terapia attiva
7. Noto sieropositivo e richiedente terapia antivirale per il virus dell'immunodeficienza umana
8. Donne in allattamento o in gravidanza
9. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C avranno bisogno di una reazione a catena della polimerasi (PCR) inferiore al valore limite prima dell'arruolamento. (I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi). I pazienti positivi agli anticorpi dell'epatite C sono idonei se la PCR è negativa. I pazienti con anticorpi core dell'epatite B (+) senza evidenza di HBsAg o PCR dell'epatite B (+) sono idonei con un'appropriata profilassi di riattivazione dell'epatite B
10. Trattamento in corso con farmaci che sono inibitori moderati o potenti del citocromo P (CYP) 450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A) o forti induttori del CYP3A che non possono essere sostituiti in modo sicuro. Per i pazienti in corso di trattamento con questi farmaci che possono essere sostituiti in sicurezza, il periodo minimo di washout dovrebbe essere di 7 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia il più breve.
11. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche prima dell'arruolamento
12. Infezione sistemica attiva (incluso test positivo per la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) o altra infezione attiva comprese infezioni che richiedono terapia antimicrobica orale o endovenosa.
13. Somministrazione di vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
14. Qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o mettere a rischio lo studio.
15. La tossicità deve essere recuperata a ≤ Grado 1 dalla precedente chemioterapia (ad eccezione di alopecia, conta assoluta dei neutrofili e conta piastrinica). (Si prega di fare riferimento ai criteri di inclusione 7 e 8 rispettivamente per la conta assoluta dei neutrofili e la conta piastrinica.)
16. Incapacità di deglutire le capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
17. Precedenti corticosteroidi in eccesso rispetto a prednisone 10 mg/die o equivalente con intento antineoplastico entro 7 giorni dall'inizio del farmaco in studio. Precedente chemioterapia, terapia mirata o radioterapia entro 3 settimane, terapia antineoplastica con farmaci a base di erbe cinesi o terapie a base di anticorpi entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio.
18. Storia di gravi disturbi emorragici come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che ha richiesto trasfusioni di sangue o altri interventi medici
19. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 180 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
20. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
21. Il paziente necessita di trattamento con warfarin o altri antagonisti della vitamina K
22. Qualsiasi controindicazione secondo le informazioni sulla prescrizione di Tafasitamab negli Stati Uniti (USPI).
23. Pazienti con ridotta capacità decisionale.