Vaccinazione personalizzata nei pazienti con sarcoma Fusion+ (PerVision) (PerVision)

Criteri di inclusione, definizione di remissione parziale plus (PRplus)

• Fase di screening 1:

  • Rabdomiosarcoma metastatico guidato dalla fusione, sarcoma di Ewing e sinoviale confermato in prima o seconda remissione completa (CR) o risposta parziale (PR) dopo terapia locale e protocolli chemioterapici standard intensivi.
  • I dati di sequenziamento dell'intero esoma e di sequenziamento dell'RNA della fusione genica (sequenza di RNA breakpoint di fusione) devono essere disponibili mediante registrazione a INFORM (Terapia individualizzata per neoplasie recidivanti nell'infanzia), MASTER (Registro studio Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication) o HEROES- Reti AYA (eterogeneità, evoluzione e resistenza dei sarcomi guidati dalla fusione in AYA) o valutazione simile.

• Fase di screening 2:

  • La progettazione e la produzione del cocktail di vaccini individuale-paziente hanno avuto successo
  • I pazienti hanno raggiunto una remissione parziale completa o stabile (CR o PR) al termine del trattamento citotossico adiuvante e/o di mantenimento. Il trattamento citotossico secondo le raccomandazioni standard o sperimentali è stato completato. Definizione di PRplus: La remissione parziale (plus) implica che tutti i residui tumorali rimanenti, comprese tutte le metastasi, abbiano ricevuto terapia locale entro questo punto temporale: rimozione chirurgica o irradiazione locale. La valutazione di quale modalità terapeutica e, in caso di irradiazione, quale dose di radiazioni viene scelta, spetta al medico curante. Il raggiungimento del PRplus verrà deciso in via definitiva dallo sperimentatore dopo l'esame della cartella clinica del paziente.

Criteri di esclusione:

• Frazione di eiezione < 25%
• Clearance della creatinina < 40 ml/min
• Bilirubina > 4 mg/dl
• Alanina aminotransferasi (ALT) > 400 unità (U)/l e/o aspartato aminotransferasi (AST) > 400 U/l
• Infezione grave (virus dell'immunodeficienza umana (HIV): positivo per la presenza del virus dell'immunodeficienza umana-1 o del virus dell'immunodeficienza umana-2 (test positivi per antigene/anticorpo o acido nucleico [NAT]) e cellule CD4-positive < 500/μl. Virus dell'epatite B: positivo per la presenza del virus dell'epatite B (positivo per l'anticorpo core dell'epatite B [HBcAb] o positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg]) e test NAT dell'epatite B > 2000 UI/ml). Virus dell'epatite C: positivo per gli anticorpi solo contro le catene pesanti [HCAb] o per il test di amplificazione dell'acido nucleico (NAT). Altre infezioni che, a giudizio dello sperimentatore, non consentono la partecipazione allo studio.)
• Soggetti con nota ipersensibilità/allergia a qualsiasi componente dei farmaci in studio.
• Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio (solo fase 2).
• Soggetti con precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche/precedente trapianto di organi.
• Pazienti affetti da altri tumori maligni (ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte e trattati con esito curativo) entro 5 anni prima dell'inizio dello studio.
• Necessità attuale o prevista di uno qualsiasi dei seguenti farmaci che interferiscono con la funzione delle cellule T da 14 giorni prima della 1a vaccinazione fino a 28 giorni dopo la 1a vaccinazione: Agenti immunosoppressori, che influenzano la funzionalità e l'attività delle cellule T, come gli steroidi (più di 0,5 mg /kg di peso corporeo equivalente a prednisolone), inibitori della calcineurina, mofetil micofenolato, sirolimus, everolimus e farmaci citotossici. Tali farmaci dovrebbero essere evitati fino a 28 giorni dopo la terza/ultima vaccinazione, ma possono essere somministrati dopo averne discusso con lo sperimentatore principale. Durante lo studio è consentita l'applicazione di inibitori della tirosina chinasi (solo fase 2).
• Disabilità psichiatriche significative che, a giudizio dello sperimentatore, non assicurano una partecipazione affidabile al presente studio.
• Disturbi convulsivi incontrollati (comparsa di almeno un attacco epilettico generalizzato negli ultimi 3 mesi) o grave neuropatia periferica/leucoencefalopatia (> grado 2 secondo i criteri di neurotossicità NCI CTCAE v5.0).
• Malattie autoimmuni (es. porpora trombocitopenica idiopatica, anemia emolitica autoimmune, dermatite autoimmune) che richiedono un trattamento immunosoppressivo
• Femmine incinte
• Soggetti di sesso femminile in età fertile (dopo il menarca, con un utero intatto e almeno un'ovaia e in postmenopausa da meno di un anno) che non accettano di utilizzare metodi contraccettivi accettabili da 30 giorni prima della visita di screening della fase 2 a 180 giorni dopo la visita ultima vaccinazione.
• Soggetti maschi con capacità riproduttiva che non accettano di utilizzare una contraccezione efficace dalla prima vaccinazione di questo studio fino a 180 giorni dopo l'ultima vaccinazione.
• Non disposto e/o non in grado di rispettare il piano di trattamento, le visite programmate, i test di laboratorio, le linee guida contraccettive e altre procedure di studio.
• Storia di qualsiasi malattia o condizione clinica che potrebbe confondere i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella somministrazione del farmaco in studio al soggetto, secondo il giudizio dello sperimentatore. Ciò può includere ma non è limitato a: storia di malattie del sistema nervoso centrale o cardiovascolare, storia di allergie a farmaci rilevanti, storia di disturbi psichiatrici, storia o presenza di patologie clinicamente significative.
• Performance status Karnofsky < 70% per soggetti di età ≥ 16 anni, performance status Lansky < 70% per soggetti di età < 16 anni
• Partecipazione o partecipazione prevista a un altro studio clinico di fase I o II con un farmaco o prodotto sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento (ad eccezione della partecipazione allo "studio in prima linea e sul rabdomiosarcoma recidivante" ((FaR-RMS) dopo il completamento dello studio di mantenimento terapia (EudraCT-2018-000515-24)). Sono ammessi i farmaci comunemente utilizzati secondo gli studi standard o di fase III.