Indagare il ruolo del diazepam sulla funzione cerebrale e sulla chimica nel rischio di psicosi (BENZOGAP)

La fisiopatologia della psicosi implica un’elevata funzione della dopamina sottocorticale, ma i fattori che la determinano non sono ancora chiari. Le prove provenienti da un modello animale di psicosi dello sviluppo neurologico suggeriscono che ciò si verifica attraverso un percorso che collega lo stress psicosociale, l’iperresponsività corticolimbica e lo squilibrio GABA/glutammato. In risposta allo stress/emozioni negative, l’iperresponsività dell’amigdala diminuisce la funzione degli interneuroni GABA nell’ippocampo attraverso forti proiezioni dirette. La ridotta funzione GABA dell'ippocampo porta alla disinibizione delle cellule piramidali dell'ippocampo, aumentando l'attività locale e i livelli di glutammato. L’aumento della produzione dall’ippocampo allo striato aumenta il rilascio di dopamina nello striato e aumenta l’attivazione dei neuroni dopaminergici nel mesencefalo. Questi effetti neurobiologici sono associati a deficit cognitivi (ad esempio, memoria di lavoro) ed emotivi (ad esempio, aumento dell’ansia). Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione peripuberale (premorbosa) di benzodiazepine a dosi ansiolitiche a questo animale psicotico normalizza l'attività dell'ippocampo, prevenendo così l'insorgenza di iperdopaminergia striatale e anomalie comportamentali associate in età adulta. Collettivamente, questi risultati indicano che la disfunzione del GABA e l’iperresponsività emotiva possono svolgere un ruolo critico nello sviluppo della psicosi negli esseri umani e suggeriscono che gli interventi clinici mirati a questo percorso hanno il potenziale per ridurre il rischio di sviluppare il disturbo.

Questo studio utilizzerà neuroimaging multimodale (MRS, ASL, rs-fMRI, tb-fMRI) per valutare se la somministrazione acuta di una benzodiazepina può modulare il percorso che collega la risposta corticolimbica e i livelli di GABA/glutammato nelle persone nella fase premorbosa della psicosi (a “rischio clinico elevato”, CHR). Utilizzando un disegno crossover randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 24 partecipanti al CHR-P saranno sottoposti a due sessioni di MRI, una volta con una dose orale acuta di diazepam (5 mg; generico) e una volta con placebo orale (50 mg di acido ascorbico ), con un periodo di sospensione minimo di 3 settimane tra una visita e l'altra.